一个关于成药生物碱“长春花”的故事

长春花属生物碱一直备受瞩目。上世纪六十年代，从夹竹桃科植物长春花中分离出来的长春花碱（vinblastine）和长春新碱（vincristine），很快便成了礼来（Eli Lilly）公司开发上市的两个著名抗癌药物——长春花碱主要用于治疗膀胱癌和乳腺癌，长春新碱主要用于治疗急性白血病和淋巴癌。不仅仅如此，更让人振奋的是随后礼来公司开发上市的长春地辛（vindesine，主要用于治疗黑色素瘤）、法国皮尔法伯（Pierre Fabre）公司开发上市的长春瑞滨（vinorelbine，主要用于治疗非小细胞肺癌）和长春氟宁（vinflunine，主要用于治疗膀胱癌），这三个著名的抗癌药物也都是基于长春花碱结构微调而获得的半合成药物。这些著名的药物发现案例，都仅仅在此分子结构上进行了细微改变便获得独特的专属效应。因而，长春花碱分子的全合成和药物构效关系的研究一直炙手可热（图1）。

图1. 长春花属生物碱衍生的五个著名抗癌药物

2005年，Marcel Knossow小组就通过小分子与蛋白的复合物晶体展示了长春花碱与微管蛋白的主要结合位点（Nature, 2005, 435, 519），从中可以观察到长春花碱C-16位的甲氧基与微管蛋白β1亚单元T5链相近且可能有一定的结合作用。但因红色区域位于分子骨架内部不易修饰，这一区域一直未有过系统性研究和探索。华东师范大学姜雪峰（点击查看介绍）课题组通过“调控多样性合成”理念，重点突破了这一区域多样性合成的瓶颈。该课题组一直采用“调控”的理念进行成药生物碱的多样性合成。他们通过配体“双向开关”，实现菲啶酮和吖啶酮两个家族生物碱的高效构建（Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 14960; Org. Lett., 2016, 18, 4352）；同样运用配体调控理念，实现不同位点取代喹啉酮骨架的合成（J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 5218; Chem. Commun., 2017, 53, 5279）；采用氨基酸诱导天然产物手性的策略（Chem. Commun., 2014, 50, 9690），集成式实现14个白坚木属生物碱全合成（Org. Lett., 2017‚ 19‚ 3167）。

近日，该课题组再次运用此策略，简便快捷地实现了抗癌药物长春花碱和5个高氧化态白坚木属生物碱的全合成（如图2），为长春花碱红色区域的“多样性”改造提供了可能。

图2. 长春花碱全合成

合成策略上，仅采用氨基酸诱导不对称[4 + 2]环加成反应，便构建起全氢吲哚骨架C-E环中三个连续手性中心，包括一个季碳中心C-5。α,β-不饱和酮的Fischer吲哚重排，高选择性地引入A-B环并建立起另一季碳中心C-12。钯/碳催化串联环化构建D环。通过三个关键反应简洁高效地构筑了ABCDE五环骨架，并精准地实现分子中手性控制，再通过简单官能团转化获得6个高氧化态生物碱。

其中，α,β-不饱和酮的Fischer吲哚重排具有巨大挑战：（a）α,β-不饱和酮的兼容矛盾性。羰基与烯烃共轭后，羰基亲电性降低而双键的亲核性增强（缩合过程钝化，重排过程敏感化）。（b）不对称芳香肼的区域选择性，重排过程中两个不同邻位的竞争。（c）重排反应的立体选择性。值得指出的是，当C-5为非季碳时，六元环过渡态禁阻，分子无法实现重排。而C-5为手性季碳时，不对称氢化吲哚分子构象中C-E环呈“凹型”结构，重排反应经历的“六元椅式过渡态”就有四种可能：（1）在过渡态TS-1与TS-2中，芳香环从C-E环上方靠近，季碳中心C-5令“翘起的”五元E环与其产生空间位阻排斥。（2）在TS-3与TS-4中，芳香环从C-E环下方靠近，空间伸展有利。但芳香环上的甲氧基与C-E环的排斥性导致过渡态TS-3不利，而形成甲氧基“外伸”的优势过渡态TS-4。

图3. α,β-不饱和酮重排机制

抗癌药物长春花碱的高效全合成将为这类药物合成工艺和新药发现翻开新的一页。这一研究成果近日在线发表于Org. Lett. 上。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Nengzhong Wang, Jianrong Liu, Chen Wang, Leiyang Bai, and Xuefeng Jiang

Asymmetric Total Syntheses of (-)-Jerantinines A, C, and E, (-)-16-Methoxytabersonine, (-)-Vindoline and (+)-Vinblastine

Org. Lett., 2017, DOI: 10.1021/acs.orglett.7b03694

导师介绍

姜雪峰

http://www.x-mol.com/university/faculty/10557