手性树状大分子药物：精准结构与自噬诱导

传统高分子药物往往是指小分子药物与本身不具备药理作用的高分子骨架键合而成的一类药物。大多数高分子不能满足新型药物创制“化学药物结构确认”的基本前提，并在生物安全性、质量控制和药理活性等都存在重大缺陷。因此，如何发展具有自身药理活性的精准高分子药物是生物医用高分子领域面临的巨大挑战。树枝状大分子是一类具有三维规整结构、高度支化的单分散性纳米高分子；南京工业大学/四川大学顾忠伟教授、徐翔晖教授研究团队报道了世界首例肽类树状大分子抗肿瘤药物（Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 4289-4294; 点击阅读详细）。此种结构精准、高纯度、高活性的大分子药物能够与核酸发生超分子作用，干扰肿瘤细胞周期并诱导肿瘤细胞凋亡，对多种肿瘤细胞及耐药细胞具有广谱抗肿瘤活性。这一研究成果彻底改变了高分子只能作为载体材料的命运，开创了精准高分子药物的新方向。

近期，Chemistry of Materials 封面文章报道了顾忠伟教授、徐翔晖教授研究团队的首例具有自噬诱导活性的手性肽类树状大分子药物（图1）。

图1. 手性树状大分子药物

众所周知，手性是自然界的本质属性之一，很大一部分的小分子药物具有手性结构，他们的药理作用是通过与体内大分子之间严格手性匹配与分子识别实现的；当前手性药物已成为国际新药研究的主要方向之一。然而，如何精准化构筑与调控高分子空间立体结构是手性高分子药物研发的关键瓶颈。此研究团队以天然手性氨基酸为重复单元，精准设计与合成了一系列不同代数的纯手性树状大分子（图2）。互为对映异构体的L型与D型肽类树状大分子均具有精准的分子结构、空间立体结构和仿蛋白纳米结构（例如，第四代L型与D型树状大分子的分子量为5911、纳米尺寸为8 nm）。

图2. 手性树状大分子药物基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（A）；透射电子显微镜照片（B）；旋光光谱图（C）；圆二色谱图（D）。

他们揭示了L型与D型树状大分子的细胞及动物水平的药理活性（图3）；发现D型树状大分子的理化性质优越、生物利用度高，能够快速激活细胞自噬的信号通路，诱发肿瘤细胞内形成自噬小体和自噬溶酶体，显示出了比临床医用自噬诱导剂（雷帕霉素）更富有成效的自噬诱导效果。确证了D型树状大分子药物可作为高效自噬诱导剂，协同抗癌药物杀灭肿瘤细胞、增加化疗药物敏感性，特别是自噬缺乏的肿瘤细胞（如卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌等）。手性树状大分子药物的成功设计及其药理作用的发现不但提供了一类新型的自噬诱导实体药物，而且大大推动了高分子药物创制的发展。

图3. 手性树状大分子药物自噬诱导活性的激光共聚焦定性（A）和流式细胞仪定量（B）分析；自噬相关亚细胞结构分析（C）；自噬相关蛋白分子分析（D）；动物水平的手性树状大分子药物自噬诱导活性（E）。

该论文作者为：Cheng Hu, Xianghui Xu , Xiao Zhang, Yachao Li, Yunkun Li, Zhongwei Gu

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Bioinspired Design of Stereospecific D-Protein Nanomimics for High-Efficiency Autophagy Induction

Chem. Mater., 2017, 29, 7658-7662, DOI: 10.1021/acs.chemmater.7b01982

导师介绍

顾忠伟

http://www.x-mol.com/university/faculty/43024