酰基亚硝基化合物(acetyl-nitroso)具有高反应活性,能够与有机化学中多种官能团发生反应。由于该中间体的二聚现象以及不稳定性导致从1874年A. Baeyer首次发现到上世纪70年代近一百年间鲜有问津。直到近三十年,关于亚硝基参与的有机化学反应才陆续出现相关报道,但在天然产物合成中的成功应用却依然屈指可数 。
中国科学院上海有机所的洪然课题组的欧阳杰、严睿和米贤伟等人发现,这一罕见的nitroso-ene环化反应能够创新性地构建氮杂[3.2.1]辛烷结构。该结构骨架主要存在于具有优良的生理活性的Lupin类生物碱以及乌头碱类家族分子中。该课题组从已知手性醛出发经过多步化学转化制得nitroso-ene反应前体,随后在氧化剂的氧化下,将羟肟酸氧化产生的中间体nitroso用9,10-二甲基蒽捕获,最后在加热条件下通过逆Diels-Alder反应释放高活性的nitroso中间体,与分子内的双键发生环化反应,能以较高的产率与优秀的区域选择性得到桥环产物。对该氮杂[3.2.1]辛烷的结构进行修饰,利用多步化学转化,完成 (-)-Hosieine A的首次全合成。从该分子分离报道到全合成完成,仅仅用了五个月的时间。
(-)-Hosieine A是从我国红豆(Ormosia hosier Hemsl.&E.H. Wils.)根和茎中分离到的结构独特的生物碱,具有与nAChRs中a4b2受体极强的结合活性(IC500.96 nM, Ki 0.32 nM),是优良的药物先导化合物。该研究小组希望将该新颖高效的构环策略应用于合成系列化合物并考察其结构–活性(SAR)的关系,同时拓展到其他复杂环系的天然生物碱的高效合成中。
该研究成果发表于《Angew. Chem. Int. Ed.》。
http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/doi?DOI=10.1002%2Fanie.201505251
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