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单萜吲哚类生物碱(±)-alstoscholarisine B和C的全合成

单萜吲哚类生物碱具有单萜C9、C10位色胺修饰的独特结构。2014年,中国科学院昆明植物研究所的罗晓东研究团队分离出一类新的单萜生物碱家族化合物alstoscholarisine A-E(1-5)并对其结构进行表征,该类天然产物从云南省糖胶树的树叶中提取,具有独特的桥连五环骨架,在C-15、16、19、20和21含有五个连续的立体中心。这类生物碱的主要区别在于C-16位是否存在羧酸或羧酸甲酯取代基以及C-19位甲基相对立体化学的区别,表现出显著的成人神经干细胞增殖活性,有望在阿尔兹海默氏症、帕金森氏症、亨廷顿舞蹈症等神经性疾病的治疗中发挥重要的作用。

图1. alstoscholarisine A-E的结构与构型。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


2016年,塞尔维亚贝尔格莱德大学的Filip Bihelovic、Zorana Ferjancic教授报道了消旋alstoscholarisine A的全合成。同年,中国科学院昆明植物研究所的杨玉荣研究团队报道了(-)-alstoscholarisine A的对映选择性全合成。美国宾夕法尼亚州立大学Steven Weinreb教授(点击查看介绍)课题组一直致力于C-16位修饰羧基的单萜吲哚类生物碱家族中复杂分子的发散性合成。最近,他们报道了消旋alstoscholarisine B和C的首次全合成,相关工作发表在Angew. Chem. Int. Ed.上。


作者首先从容易制备的吲哚乙酸酯6和α,β-不饱和磺内酰胺7出发,6在低温条件下以LiHMDS作为碱攫氢,并对7进行Michael加成,以69%的产率得到加成产物8。中间体8接着进行C-烯丙基化/脱羧一锅两步反应,以74%的总收率得到内酰胺9,其在DIBAL-H的还原下得到半胺醛中间体10,产率为78%。中间体10接着在三氟乙酸的作用下消除Boc保护基,同时发生环化,环化过程可能经历N-磺酰亚铵正离子进行的,得到是C-16差向异构的桥连缩醛胺混合物11,为了便于表征,C-16差向异构体混合物在甲醇钠的作用下异构化成单一构型的异构体11,其构型通过X射线单晶衍射表征加以确认,该转化过程的总产率为74%。

图2. 桥连缩醛胺中间体11的合成。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


酯中间体11(C-16差向异构体混合物)在KHMDS的作用下与甲醛反应以94%的产率得到羟甲基中间体12,接着进行醇羟基的TBS保护基修饰,以85%的产率得到中间体1313中的烯丙位与偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)进行转位热力学ene反应,以77%的产率得到反式的烯丙基肼1414接着进行双羟化反应和氧化裂解得到醛中间体15,随后发生TBS保护基消除得到羟甲基醛中间体16。直立键位置的醛16在DBU的作用下发生差向异构化得到平伏键位置的醛17,进而环化得到乳醇1818酯化得到乙酰乳醇酯19

图3. 乙酰乳醇酯19的合成。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


19在TMSOTf的作用下与三甲基铝反应以75%的产率得到α-甲基四氢吡喃中间体21,随后在金属镁的作用下消除Ts保护基得到仲胺中间体2222最后再进行N-甲基化反应最终完成消旋alstoscholarisine C的合成。

图4. alstoscholarisine C的全合成。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


中间体18在PhI(OAc)2/TEMPO的作用下发生氧化反应,以73%的产率得到δ-内酯23,甲基锂对其进行选择性加成反应得到环状半缩酮2424在TMSOTf/Et3SiH的还原条件下发生还原得到四氢吡喃中间体2525再经过Ts保护基消除和N-甲基化两步反应实现了消旋alstoscholarisine B的最终合成,两步产率分别为80%和56%。

图5. alstoscholarisine B的全合成。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


——总结——


Steven Weinreb教授首次报道了单萜吲哚类生物碱(±)-alstoscholarisine B和C的发散式合成,吲哚乙酸酯6与α,β-不饱和磺内酰胺7的Michael加成反应是整个合成的关键步骤。烯烃和DEAD的热力学ene反应和随后的双键氧化裂解促使在C-20位引入C1单元。该工作在单萜吲哚类生物碱家族天然产物的合成研究中做出了进一步拓展。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Total Syntheses of the Monoterpenoid Indole Alkaloids (±)-Alstoscholarisine B and C

Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 16674, DOI: 10.1002/anie.201710943


导师介绍

Steven Weinreb

http://www.x-mol.com/university/faculty/1089


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