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细胞分裂的“化学Timer”,抠掉“停止键”或能抗癌?

计时器(Timer),可能是实验室里最不起眼但又无法缺少的设备。有没有开了反应半天才突然惊觉没有按下Timer的经历?

计时器。图片来自网络


做实验少不了计时器,细胞分裂也一样少不了计时器。分裂是最基本的细胞活动之一,人从一个受精卵变成多细胞团,再到胚胎、幼儿直到成年,中间经历了无数次细胞的分裂,可谓生命不息,细胞分裂不止。细胞分裂形成新器官、新组织,分裂产生的新细胞还代替死亡或损坏的老细胞,维持身体的正常运转。就以我们的皮肤为例,据统计每过一个月我们的皮肤细胞就完全更新一次。科学家已经知道细胞有内在的计时器,保证每次分裂的时间至少持续半小时,以便将遗传物质平均分配到两个子细胞中。不过,这种细胞分裂计时器的工作原理一直以来还是个秘密。


最近,比利时鲁汶大学(University of Leuven)的Mathieu BollenJunbin Qian等科学家揭示了细胞分裂计时器的化学基础,并且认为这可能为抗癌疗法找到了新的药物靶点。相关工作发表在近期的Molecular Cell 杂志上。


人体细胞的有丝分裂(mitosis)过程中,母细胞的染色体进行复制,随后两个包含微管的纺锤体与这些染色体相连,将每个染色体的两份拷贝相互分离并拉向相反的方向。就这样,这些染色体被平均分配到两个子细胞的细胞核中,这一过程保证了子细胞与母细胞在基因上保持一致。下图展示了癌细胞有丝分裂的两个阶段。紫色的是已复制的染色体,绿色的是带微管的纺锤体。图中靠上的细胞已经完成染色体复制正要开始分离,而靠下的细胞已完成了分离过程。

癌细胞分裂的两个阶段。图片来源:Mol. Cell


如果一切都很顺利,确实就会形成两个正常的新细胞,但现实却不是如此。本文通讯作者Mathieu Bollen博士说,“微管附着到已复制染色体的过程出现意外情况很正常。有时会有一个染色体没有连接上,它就不能被拉到新的细胞中;有时又会有两个染色体拷贝被拉进同一个子细胞中。不管染色体多了还是少了,正常情况下都将导致细胞的死亡。不过也有例外,一些癌细胞的分裂过程中发生这种意外,不但不会死亡,还能加速分裂。”


但细胞也有自己的办法尽量减小意外带来的损失。文章的第一作者、通讯作者Junbin Qian博士发现细胞内的计时器给了细胞修正相关问题的时间。他说,“细胞分裂过程刚开始,一个关键蛋白BUB1就被磷酸化,带上了一个磷酸基团,这像是细胞分裂的计时器按下了开始键。大约半小时后,这个磷酸基团会被去除,BUB1回复到之前的状态,计时结束。在计时期间,染色体的分配处于暂停状态,细胞就有机会修正错误。”也就是说,在细胞分裂的早期,BUB1发生磷酸化;在细胞分裂的前中期,通过MAD1/2感知染色体附着情况;在细胞分裂的中期,磷酸化的BUB1去磷酸化,这样纺锤体装配检验点(spindle assembly checkpoint,SAC)的生化计时器就完成了一个计时循环。

细胞分裂的生物化学计时器。图片来源:Mol. Cell


这项研究除了对解释细胞分裂这一基本生命现象有重要意义,在治疗癌症方面也有很大潜力。众所周知,癌细胞能够快速分裂,使肿瘤迅速成长,并有转移的风险。而且快速分裂还是癌细胞产生耐药性的基础之一,同时也会挤占正常细胞的养分。人类已经有了一些针对微管的抗癌药物,例如紫杉醇。可惜,紫杉醇等药物毒性较大,有很多副作用。现在,科学家知道了细胞分裂计时器的工作原理,就能够以此为靶点,寻找新的抗癌药物。比如,抠掉这个计时器的“停止键”,使计时器保持“开”的状态,让癌细胞分裂处于停滞状态,最终导致癌细胞死亡。由于这种策略直接打击癌细胞的增殖能力,可谓釜底抽薪,配合上现有的其他抗癌疗法,相信会有好的效果。

细胞分裂计时器原理用于抗癌药物发现。图片来源:Mol. Cell


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

An Attachment-Independent Biochemical Timer of the Spindle Assembly Checkpoint

Mol. Cell, 2017, 68, 715-730.e5, DOI: 10.1016/j.molcel.2017.10.011


编译自:

https://phys.org/news/2017-11-scientists-chemical-basis-cell-division.html


(本文由氘氘斋供稿)


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