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中断CuAAC Click反应:从五元环变为六元环

注:文末有研究团队简介 及本文科研思路分析


点击化学(click chemistry)由诺贝尔化学奖获得者美国化学家Sharpless于2001年首次提出。其中最主要也是最经典的一类点击化学反应是一价铜催化叠氮化合物与端炔基化合物反应(CuAAC Click反应)生成1,2,3-三唑五元环化合物。该方法具备产量高、副反应少、反应条件温和等诸多优点,因此受到了广泛的关注。点击化学的应用涉及到了许多领域,比如在功能聚合物、表面修饰、生物大分子、DNAs及生物与化学传感器等方面均取得了瞩目的成就。


将氟原子或含氟基团引入生物活性分子能调整其生物活性,如酸度、亲脂性和代谢稳定性等,因此有机氟化学研究得到广泛关注。利用金属催化方法将含氟基团引入有机小分子化合物已成为近几年有机化学领域的研究重点和热点之一。三氟甲基在改善有机分子生物活性方面具有独特作用,近年来,含三氟甲基有机小分子的合成方法得到快速发展,截止目前,已有各种金属催化方法向芳烃和烷烃化合物上直接引入三氟甲基。


1,2,4-三嗪结构普遍存在于天然产物分子中,该结构也表现出一些特殊的药理活性(图1)。尽管三氟甲基和1,2,4-三嗪化合物在药物活性研究方面具有潜在价值,但目前为止却没有将三氟甲基直接引入1,2,4-三嗪酮类化合物的研究报道。

图1. 含1,2,4-三嗪结构的天然产物分子


最近,福州大学翁志强点击查看介绍课题组发展了一种简便合成三氟甲基1,2,4-三嗪酮类化合物的新方法。该方法利用中断经典的铜催化点击化学,以端炔、有机叠氮化合物、三氟乙酸酐为原料,碘化亚铜为催化剂,三乙胺为碱,在温和条件下合成一系列三氟甲基1,2,4-三嗪酮类化合物,产率高达99%,且该合成方法条件温和,官能团容忍度高。该方法首次实现了利用铜催化直接合成三氟甲基1,2,4-三嗪酮类化合物(图2)。

图2. Cu(I)-催化的中断点击反应


通过初步的机理探究,作者提出了该反应的可能反应历程:首先在三乙胺作用下,端炔、叠氮和一价铜形成CuAAC Click反应中间体1,2,3-三唑铜I,然后三氟乙酸酐促进CuAAC Click反应中间体裂解、N-N键断裂形成中间体III,再经三氟乙酸亲核进攻、电子转移后得到三氟甲基1,2,4-三嗪酮类化合物(图3)。

图3.可能的反应机理


总之,该工作首次报道了合成一系列三氟甲基1,2,4-三嗪酮类化合物的新方法,并提出了较为合理的反应机理。因三嗪酮类化合物和三氟甲基的特殊性质,该方法及相应的三氟甲基1,2,4-三嗪酮类化合物可能在医药和材料等领域具有潜在应用价值。这一研究成果近期发表在Angew. Chem. Int. Ed. 上。


该论文作者为:Wei Wu, Junwen Wang, Yukang Wang, Yangjie Huang, Yingfei Tan, and Zhiqiang Weng

原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Trifluoroacetic Anhydride-Promoted Copper(I)-Catalyzed Interrupted Click Reaction: From 1,2,3-Triazoles to 3-Trifluoromethyl-Substituted 1,2,4-Triazinones

Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 10476-10480, DOI: 10.1002/anie.201705620


导师介绍


翁志强教授博士毕业于新加坡国立大学化学系(导师: Dr. Lai Yoong Goh),分别在新加坡国立大学(导师: Prof. Andy T. S. Hor)及美国伊利诺大学香槟分校化学系(导师: Prof. John F. Hartwig)从事博士后研究,2008年1月至2010年3月,在新加坡国立大学化学系从事教学及开展独立科研工作,2010年4月回国被聘为"闽江学者"特聘教授,至今就职于福州大学化学学院。研究方向为有机氟化学、金属催化合成方法学、含氟功能材料的制备。至今以第一作者或通讯作者在Acc. Chem. Res., J. Am. Chem. Soc., Aegew. Chem. Int. Ed., Org. Let., Chem. Commun., Chem. Eur. J. 等国际主流期刊发表论文70余篇。


欢迎对氟化学、金属催化合成方法学、功能材料制备感兴趣的硕士、博士加入本课题组。


翁志强

http://www.x-mol.com/university/faculty/9538

课题组首页

http://chem.fzu.edu.cn/html/szdw/kytd/yjfhxyjs/2017/11/02/b1218505-9d04-4b1d-96d1-89b8a6dbb183.html


科研思路分析


Q:这项研究的最初目的是什么?或者说想法是怎么产生的?

A:我们的研究思路其实很简单,鉴于氟原子及含氟基团的优良性质,以及近20年来Click反应在医药、生物、材料方面的重要应用,我们就想在最经典的铜催化芳基端炔、叠氮合成五元三氮唑杂环体系中引入含氟基团,探索含氟原子或含氟基团在Click体系中的应用。那么我们需要解决的第一个问题就是探索一种新方法合成含氟Click型产物,在探究过程中,当我们向体系中加入三氟乙酸酐时,我们发现氟谱监测的结果产生了一个新的氟谱峰,分离表征后,发现形成了一个六元环结构。基于产生了这样新奇的结果,我们开展了深入研究,发表了这项研究成果,当然,后续的一些应用研究我们也正在进行。


Q:本项研究成果最有可能的重要应用有哪些?哪些领域的企业或研究机构最有可能从本项成果中获得帮助?

A:在本项研究中,我们通过简便方法合成了一系列三氟甲基1,2,4-三嗪酮类化合物,因三氟甲基及三嗪酮类化合物具有特殊性质,我们估计该方法和该结构类型化合物在医药、材料方面均有潜在应用,一些医药企业或材料研究机构也可能会对我们的研究成果感兴趣。


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