氧化吲哚螺环丙烷与醛/酮硝酮的不对称环加成反应的研究

螺环化合物是一类优势骨架，广泛存在于天然产物及药物分子中，发展高效的合成策略是目前不对称催化领域的研究热点。尽管已发展了多种合成策略，但利用给体-受体（D-A）环丙烷来不对称催化合成螺环化合物的研究还很少见。D-A环丙烷是一类广泛用于发展不对称催化新反应的重要合成子，但现有报道均需使用高度活化的偕二双羰基取代的环丙烷。单活化或者具有螺环结构的D-A环丙烷参与的不对称催化反应还有待发展。

氧化吲哚螺环丙烷是一类具有螺环结构的D-A环丙烷。由于仅具有一个酰胺活化基团，其反应活性并不高。尽管与亚胺的[3+2]环加成反应早已实现并用于天然产物的全合成，但利用这类D-A环丙烷不对称催化构建螺环氧化吲哚尚未实现。华东师范大学的周剑（点击查看介绍）课题组一直致力于螺环氧化吲哚这一重要结构单元的高效不对称催化合成，他们先后发展了一系列构建螺环氧化吲哚的新方法，如重氮氧化吲哚与烯烃化合物的环丙烷化反应（Org. Lett., 2013‚15, 42; J. Am. Chem. Soc., 2013,135, 8197）、串联MBH/溴化/[3+2]环加成反应（Angew. Chem. Int. Ed., 2013‚ 52‚ 13735）以及6π电环化反应（Angew. Chem. Int. Ed., 2014‚53, 13740）等。在此基础上，他们发展了引入N-吸电子基团来活化氧化吲哚螺环丙烷实现多样性构建螺环丙烷的策略。N-吸电子基团具有双重作用：稳定过渡态中氧化吲哚C3位的负电荷以及协助形成与金属Lewis酸的螯合作用来加强选择性的控制。

利用“活化”的氧化吲哚螺环丙烷，作者发展了氧化吲哚螺环丙烷与硝酮、二聚巯基乙醛和对氯苯甲醛的环加成反应，实现了新的螺环氧化吲哚的合成以及氧化吲哚螺环丙烷与对甲基苯胺经过开环/环化反应高效合成3,5-二取代-2-吡咯酮的反应。

作者同时发展了氧化吲哚螺环丙烷与醛硝酮、酮硝酮的高选择性不对称环加成反应。当使用醛硝酮作为底物时，反应能以高达49%的收率、>20:1的d.r.值、98%的ee 值得到目标产物，同时还能以高达52%的回收率、99%的ee值回收氧化吲哚螺环丙烷。当使用酮硝酮作为底物时，反应能以高达88%的收率，18:1的d.r.值，98%的ee 值得到目标产物。该反应是首例高选择性的氧化吲哚螺环丙烷参与的不对称催化反应，同时也是首例非活化酮硝酮参与的不对称催化反应。

周剑课题组通过引入N-吸电子基团活化氧化吲哚螺环丙烷的策略，实现了螺环氧化吲哚的多样性合成，并实现了氧化吲哚螺环丙烷与醛硝酮、酮硝酮的高选择性不对称环加成反应，为手性螺环氧化吲哚的制备提供了高效的合成方法。该工作得到国家自然科学基金委的资金支持，相关研究成果发表在Nature Communications 上，论文的第一作者为博士生徐鹏巍。

该论文作者为：Peng-Wei Xu, Jia-Kuan Liu, Lan Shen, Zhong-Yan Cao, Xiao-Li Zhao, Jun Yan & Jian Zhou

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Diastereo- and enantioselective [3 + 3] cycloaddition of spirocyclopropyl oxindoles using both aldonitrones and ketonitrones

Nat. Commun., 2017, 8, 1619, DOI: 10.1038/s41467-017-01451-1

导师介绍

周剑

http://www.x-mol.com/university/faculty/10524