仿生策略：Mariline A首次不对称催化合成

异吲哚啉酮是众多天然产物和药物分子的核心结构，尽管人们在手性异吲哚啉酮的不对称合成中取得了一定的进展，但实现催化过程的不对称反应发展尚不成熟。以往的方法一般是通过邻甲酰基苯甲酸酯衍生的亚胺发生1,2-亲核加成/酰胺环化或通过分子内苯甲酰胺对邻位烯烃的共轭加成或氮杂Wacker反应来实现。其他方法还包括内酰胺半胺醛的催化不对称还原及加成。2010年，德国科隆大学的Hans-Günther Schmalz教授团队从抗菌素pestalone出发，在NH₃/NH₄Cl的作用下轻松得到(±)-pestalachloride A。随后他们发现，这种仿生合成的途径对一系列酰胺与邻甲酰基芳基酮均适用，可以高效构建异吲哚啉酮结构。最近，美国新泽西州立罗格斯大学的Daniel Seidel教授课题组又报道了催化对映选择性构建异吲哚啉酮的仿生策略，在1 mol%手性磷酸的作用下，邻甲酰基芳基酮与苯胺快速发生缩合，10分钟内即可高效形成手性目标产物，对映选择性可以达到98%。他们还将该策略成功用于天然产物Mariline A的首次合成。相关工作发表在Angew. Chem. Int. Ed. 上，共同第一作者为Chang Min博士和Yingfu Lin。

图1. 异吲哚啉酮天然产物及其合成。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

邻甲酰基芳基酮与胺首先形成环状双半胺醛，随后脱水形成羟基异吲哚啉，再经过异构化形成异吲哚啉酮，其中异构化过程是控制产物对映选择性的关键。Hans-Günther Schmalz教授等人曾通过在极性反应体系中加入过量的乙酸推动质子化异构化反应进行，作者认为催化量的手性Brønsted酸足以促进以上过程。他们首先选择邻甲酰基芳基酮1a作为底物、(S )-TRIP作为手性催化剂，考察不同胺类化合物对反应结果的影响。当R为烷基、苯基或Cbz取代基时反应基本不能发生；而当R为苄基时，反应的产率和对映选择性均不理想；而当R为大位阻烷氧取代基修饰的苯基时，不仅产率得到提升，对映选择性也得到很大改善。最终作者权衡产率和对映选择性，2-叔丁氧基苯胺脱颖而出，参与反应时以71%的产率和83%的对映选择性得到目标产物。

图2. 不同胺类化合物的筛选。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者随后对更多的反应参数进行考察，如催化剂的负载量、温度、底物浓度等，最终得到最佳的反应条件是：反应温度为0 ℃、催化剂负载量为1%、底物浓度为0.1 M，以71%的产率和97%的对映选择性得到目标产物。

图3. 反应条件的筛选。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

在优化条件下，作者对底物的普适性进行了考察，主要考察了R、R'和R''取代基对反应结果的影响，取代基的位阻和电性对反应影响很小，不同芳基酮与胺类底物参与反应都能以中等到良好的产率（50-80%）和良好到优秀的对映选择性（71-97%）得到产物4k-4y。

图4. 底物适用性的考察。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者还发现，当使用2-叔丁基苯胺作为底物时，反应会形成阻旋异构的缩合产物，产物的非对映选择性最高可达到7.5/1，对映选择性基本都在90%以上。

图5. 阻旋异构体的合成。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者还以4k为例进行了产物衍生化，在磷酸的作用下，反应以乙腈作为溶剂，室温条件下进行2小时，能以95%的产率和97%的对映选择性得到叔丁基消除的产物6，与此同时对映选择性不会受到影响。

图6. 产物的衍生化。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者利用发展的方法对Mariline A的合成进行了研究。首先他们使用苯甲酸7作为底物与甲基锂反应得到酮8，接着在NBS的作用下发生溴代得到单溴代产物9。9随后进行选择性酚羟基甲基化和酮羰基保护得到中间体11，两步产率分别为74%和83%。11发生甲酰化并消除保护基得到醛13，接着进行另一个酚羟基的O-烯丙基化反应，以75%的产率得到中间体14，14在标准的催化条件下得到手性异吲哚啉酮15。15进一步消除叔丁基保护基和O-烯丙基化得到最终产物。

图7. Mariline A的催化对映选择性合成。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

——总结——

Daniel Seidel教授从邻甲酰基芳基酮与苯胺出发，通过仿生合成的手段实现了异吲哚啉酮的高效不对称催化合成。该反应条件温和，催化剂负载量低，并具有很好的底物适用性。以此同时，他们还将该方法成功用于天然产物Mariline A的首次不对称全合成。

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Catalytic Enantioselective Synthesis of Mariline A and Related Isoindolinones through a Biomimetic Approach

Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 15353, DOI: 10.1002/anie.201709182