The development of opioid-induced analgesic tolerance is a clinical challenge in long-term use for managing chronic pain. The mechanisms of morphine tolerance are poorly understood. Mitochondria-derived reactive oxygen species (ROS) is a crucial signal inducing analgesic tolerance and pain. Chronic administration of morphine leads to robust ROS production and accumulation of damaged mitochondria, which are immediately removed by mitophagy. Here, we show that morphine inhibits mitochondria damage-induced accumulation of PTEN-induced putative kinase 1 (PINK1) in neurons. It interrupts the recruitment of Parkin to the impaired mitochondria and inhibits the ubiquitination of mitochondrial proteins catalyzed by Parkin. Consequently, morphine suppresses the recognition of autophagosomes to the damaged mitochondria mediated by LC3 and sequestosome-1 (SQSTM1/p62). Thus, morphine inhibits autophagy flux and leads to the accumulation of SQSTM1/p62. Finally, the impaired mitochondria cannot be delivered to lysosomes for degradation and ultimately induces robust ROS production and morphine tolerance. Our findings suggest that the dysfunction of mitophagy is involved in morphine tolerance. The deficiency of PINK1/Parkin-mediated clearance of damaged mitochondria is crucial for the generation of excessive ROS and important to the development of analgesic tolerance. These findings suggest that the compounds capable of stabilizing PINK1 or restoring mitophagy may be utilized to prevent or reduce opioid tolerance during chronic pain management.

中文翻译：

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吗啡在脊髓神经元中诱导PINK1 / Parkin介导的线粒体吞噬功能障碍，暗示参与抗伤害感受性耐受。

阿片类药物引起的镇痛耐受性的发展是长期用于治疗慢性疼痛的临床挑战。对吗啡耐受的机制了解甚少。线粒体来源的活性氧（ROS）是诱导镇痛耐受性和疼痛的关键信号。长期服用吗啡会导致强烈的ROS产生和受损线粒体的积累，这些现象可通过线粒体立即清除。在这里，我们表明吗啡抑制神经元中线粒体损伤诱导的PTEN诱导的假定激酶1（PINK1）的积累。它中断了帕金对受损线粒体的募集，并抑制了帕金催化的线粒体蛋白的泛素化。所以，吗啡抑制LC3和sequestosome-1（SQSTM1 / p62）介导的自噬体对受损线粒体的识别。因此，吗啡抑制自噬通量并导致SQSTM1 / p62的积累。最后，受损的线粒体无法传递至溶酶体进行降解，并最终诱导强大的ROS产生和吗啡耐受性。我们的发现表明，线粒体功能障碍与吗啡耐受有关。PINK1 / Parkin介导的受损线粒体清除的缺乏对于产生过量的ROS至关重要，并且对止痛耐受性的发展也很重要。这些发现表明，能够稳定PINK1或恢复线粒体吞噬能力的化合物可用于预防或降低慢性疼痛管理过程中的阿片类药物耐受性。吗啡抑制自噬通量并导致SQSTM1 / p62积累。最后，受损的线粒体无法传递至溶酶体进行降解，并最终诱导强大的ROS产生和吗啡耐受性。我们的发现表明，线粒体功能障碍与吗啡耐受有关。PINK1 / Parkin介导的受损线粒体清除的缺乏对于产生过量的ROS至关重要，并且对止痛耐受性的发展也很重要。这些发现表明，能够稳定PINK1或恢复线粒体吞噬能力的化合物可用于预防或降低慢性疼痛管理过程中的阿片类药物耐受性。吗啡抑制自噬通量并导致SQSTM1 / p62积累。最后，受损的线粒体无法传递至溶酶体进行降解，并最终诱导强大的ROS产生和吗啡耐受性。我们的发现表明，线粒体功能障碍与吗啡耐受有关。PINK1 / Parkin介导的受损线粒体清除的缺乏对于产生过量的ROS至关重要，并且对止痛耐受性的发展也很重要。这些发现表明，能够稳定PINK1或恢复线粒体吞噬能力的化合物可用于预防或降低慢性疼痛管理过程中的阿片类药物耐受性。受损的线粒体无法递送至溶酶体进行降解，并最终诱导强大的ROS产生和吗啡耐受性。我们的发现表明，线粒体功能障碍与吗啡耐受有关。PINK1 / Parkin介导的受损线粒体清除的缺乏对于产生过量的ROS至关重要，并且对止痛耐受性的发展也很重要。这些发现表明，能够稳定PINK1或恢复线粒体吞噬能力的化合物可用于预防或降低慢性疼痛管理过程中的阿片类药物耐受性。受损的线粒体无法递送至溶酶体进行降解，并最终诱导强大的ROS产生和吗啡耐受性。我们的发现表明，线粒体功能障碍与吗啡耐受有关。PINK1 / Parkin介导的受损线粒体清除的缺乏对于产生过量的ROS至关重要，并且对止痛耐受性的发展也很重要。这些发现表明，能够稳定PINK1或恢复线粒体吞噬能力的化合物可用于预防或降低慢性疼痛管理过程中的阿片类药物耐受性。PINK1 / Parkin介导的受损线粒体清除的缺乏对于产生过量的ROS至关重要，并且对止痛耐受性的发展也很重要。这些发现表明，能够稳定PINK1或恢复线粒体吞噬能力的化合物可用于预防或降低慢性疼痛管理过程中的阿片类药物耐受性。PINK1 / Parkin介导的受损线粒体清除的缺乏对于产生过量的ROS至关重要，并且对止痛耐受性的发展也很重要。这些发现表明，能够稳定PINK1或恢复线粒体吞噬能力的化合物可用于预防或降低慢性疼痛管理过程中的阿片类药物耐受性。