The pathogenesis of Alzheimer's disease (AD) is involved in the aggregation of misfolded amyloid β (Aβ), which upregulates the activity of acetylcholinesterase (AChE), increases the production of reactive oxygen species (ROS), enhances neuroinflammation, and eventually leads to neuronal death. Therefore, compounds targeting these mechanisms may be candidates for multitarget drugs in AD treatment. We found that two quinoline derivatives, VB-030 and VB-037, markedly reduced Aβ aggregation and ROS levels in the thioflavin T biochemical assay and Tet-On Aβ-green fluorescent protein (GFP) 293 AD cell model. These compounds further improved neurite outgrowth, reduced AChE activity and upregulated the molecular chaperone heat shock protein family B [small] member 1 (HSP27), whereas knockdown of HSP27 counteracted the compounds' neuroprotective effects on the Tet-On Aβ-GFP SH-SY5Y AD neuronal model. Furthermore, VB-037 attenuated lipopolysaccharide (LPS)/interferon (IFN)-γ-induced activation of BV-2 microglial cells. In addition, VB-037 demonstrated its potential to diminish LPS/IFN-γ-induced upregulation of caspase 1 activity, expression of interleukin (IL)-1β, and active phosphorylation of mitogen-activated protein kinase 14 (P38), mitogen-activated protein kinase 8 (JNK), and Jun proto-oncogene, AP-1 transcription factor subunit (JUN) signalings, as well as improve cell viability in the Tet-On Aβ-GFP SH-SY5Y AD neuronal model. Our findings strongly indicate the potential of VB-037 for modifying AD progression by targeting multiple mechanisms, thereby offering a new drug development avenue for AD treatment.

中文翻译：

---

在阿尔茨海默氏病细胞模型中，新型化合物VB-037通过增强HSP27，减少P38和JNK介导的炎症，抑制Aβ聚集并促进神经突向外生长。

阿尔茨海默氏病（AD）的发病机制与错误折叠的淀粉样蛋白β（Aβ）的聚集有关，它会上调乙酰胆碱酯酶（AChE）的活性，增加活性氧（ROS）的产生，增强神经炎症，并最终导致神经元死亡。因此，靶向这些机制的化合物可能是AD治疗中多靶点药物的候选药物。我们发现两种喹啉衍生物VB-030和VB-037在硫黄素T生化测定和Tet-OnAβ-绿色荧光蛋白（GFP）293 AD细胞模型中显着降低了Aβ聚集和ROS水平。这些化合物进一步改善了神经突的生长，降低了AChE活性并上调了分子伴侣热激蛋白家族B [小]成员1（HSP27），而敲除HSP27则抵消了这些化合物的 对Tet-OnAβ-GFPSH-SY5Y AD神经元模型的神经保护作用。此外，VB-037减毒了脂多糖（LPS）/干扰素（IFN）-γ诱导的BV-2小胶质细胞活化。此外，VB-037表现出减少LPS /IFN-γ诱导的caspase 1活性上调，白介素（IL）-1β的表达以及有丝分裂原激活的蛋白激酶14（P38），有丝分裂原激活的活性磷酸化的潜力。蛋白激酶8（JNK）和Jun原癌基因，AP-1转录因子亚基（JUN）信号传导，以及在Tet-OnAβ-GFPSH-SY5Y AD神经元模型中提高细胞活力。我们的发现有力地表明了VB-037通过靶向多种机制改变AD进展的潜力，从而为AD治疗提供了新的药物开发途径。此外，VB-037减毒了脂多糖（LPS）/干扰素（IFN）-γ诱导的BV-2小胶质细胞活化。此外，VB-037表现出减少LPS /IFN-γ诱导的caspase 1活性上调，白介素（IL）-1β的表达以及有丝分裂原激活的蛋白激酶14（P38），有丝分裂原激活的活性磷酸化的潜力。蛋白激酶8（JNK）和Jun原癌基因，AP-1转录因子亚基（JUN）信号传导，以及在Tet-OnAβ-GFPSH-SY5Y AD神经元模型中改善细胞活力。我们的发现有力地表明了VB-037通过靶向多种机制改变AD进展的潜力，从而为AD治疗提供了新的药物开发途径。此外，VB-037减毒了脂多糖（LPS）/干扰素（IFN）-γ诱导的BV-2小胶质细胞活化。此外，VB-037表现出减少LPS /IFN-γ诱导的caspase 1活性上调，白介素（IL）-1β的表达以及有丝分裂原激活的蛋白激酶14（P38），有丝分裂原激活的活性磷酸化的潜力。蛋白激酶8（JNK）和Jun原癌基因，AP-1转录因子亚基（JUN）信号传导，以及在Tet-OnAβ-GFPSH-SY5Y AD神经元模型中改善细胞活力。我们的发现有力地表明了VB-037通过靶向多种机制改变AD进展的潜力，从而为AD治疗提供了新的药物开发途径。VB-037证明其有潜力减少LPS /IFN-γ诱导的caspase 1活性上调，白介素（IL）-1β的表达以及有丝分裂原激活的蛋白激酶14（P38），有丝分裂原激活的蛋白激酶8的活性磷酸化。 （JNK）和Jun原癌基因，AP-1转录因子亚基（JUN）信号，以及在Tet-OnAβ-GFPSH-SY5Y AD神经元模型中改善细胞活力。我们的发现有力地表明了VB-037通过靶向多种机制改变AD进展的潜力，从而为AD治疗提供了新的药物开发途径。VB-037证明其有潜力减少LPS /IFN-γ诱导的caspase 1活性上调，白介素（IL）-1β的表达以及有丝分裂原激活的蛋白激酶14（P38），有丝分裂原激活的蛋白激酶8的活性磷酸化。 （JNK）和Jun原癌基因，AP-1转录因子亚基（JUN）信号，以及在Tet-OnAβ-GFPSH-SY5Y AD神经元模型中改善细胞活力。我们的发现有力地表明了VB-037通过靶向多种机制改变AD进展的潜力，从而为AD治疗提供了新的药物开发途径。AP-1转录因子亚基（JUN）信号，以及在Tet-OnAβ-GFPSH-SY5Y AD神经元模型中改善细胞活力。我们的发现有力地表明了VB-037通过靶向多种机制改变AD进展的潜力，从而为AD治疗提供了新的药物开发途径。AP-1转录因子亚基（JUN）信号，以及在Tet-OnAβ-GFPSH-SY5Y AD神经元模型中改善细胞活力。我们的发现有力地表明了VB-037通过靶向多种机制改变AD进展的潜力，从而为AD治疗提供了新的药物开发途径。