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Cysteinyl leukotriene receptor 2 drives lung immunopathology through a platelet and high mobility box 1-dependent mechanism.
Mucosal Immunology ( IF 7.9 ) Pub Date : 2019-01-21 , DOI: 10.1038/s41385-019-0134-8 Tao Liu 1, 2 , Nora A Barrett 1, 2, 3 , Yoshihide Kanaoka 1, 2, 3 , Kathleen Buchheit 1, 2, 3 , Tanya M Laidlaw 1, 2, 3 , Denise Garofalo 1, 2 , Juying Lai 1, 2 , Howard R Katz 1, 2, 3 , Chunli Feng 1, 2 , Joshua A Boyce 1, 2, 3
Mucosal Immunology ( IF 7.9 ) Pub Date : 2019-01-21 , DOI: 10.1038/s41385-019-0134-8 Tao Liu 1, 2 , Nora A Barrett 1, 2, 3 , Yoshihide Kanaoka 1, 2, 3 , Kathleen Buchheit 1, 2, 3 , Tanya M Laidlaw 1, 2, 3 , Denise Garofalo 1, 2 , Juying Lai 1, 2 , Howard R Katz 1, 2, 3 , Chunli Feng 1, 2 , Joshua A Boyce 1, 2, 3
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Cysteinyl leukotrienes (cysLTs) facilitate eosinophilic mucosal type 2 immunopathology, especially in aspirin-exacerbated respiratory disease (AERD), by incompletely understood mechanisms. We now demonstrate that platelets, activated through the type 2 cysLT receptor (CysLT2R), cause IL-33-dependent immunopathology through a rapidly inducible mechanism requiring the actions of high mobility box 1 (HMGB1) and the receptor for advanced glycation end products (RAGE). Leukotriene C4 (LTC4) induces surface HMGB1 expression by mouse platelets in a CysLT2R-dependent manner. Blockade of RAGE and neutralization of HMGB1 prevent LTC4-induced platelet activation. Challenges of AERD-like Ptges-/- mice with inhaled lysine aspirin (Lys-ASA) elicit LTC4 synthesis and cause rapid intrapulmonary recruitment of platelets with adherent granulocytes, along with platelet- and CysLT2R-mediated increases in lung IL-33, IL-5, IL-13, and bronchoalveolar lavage fluid HMGB1. The intrapulmonary administration of exogenous LTC4 mimics these effects. Platelet depletion, HMGB1 neutralization, and pharmacologic blockade of RAGE eliminate all manifestations of Lys-ASA challenges, including increase in IL-33, mast cell activation, and changes in airway resistance. Thus, CysLT2R signaling on platelets prominently utilizes RAGE/HMGB1 as a link to downstream type 2 respiratory immunopathology and IL-33-dependent mast cell activation typical of AERD. Antagonists of HMGB1 or RAGE may be useful to treat AERD and other disorders associated with type 2 immunopathology.
中文翻译：
半胱氨酰白三烯受体 2 通过血小板和高迁移率盒 1 依赖机制驱动肺部免疫病理学。
半胱氨酰白三烯 (cysLT) 通过不完全了解的机制促进嗜酸性粘膜 2 型免疫病理学，尤其是在阿司匹林加重的呼吸道疾病 (AERD) 中。我们现在证明，通过 2 型 cysLT 受体 (CysLT2R) 激活的血小板通过需要高迁移率盒 1 (HMGB1) 和晚期糖基化终产物受体 (RAGE) 作用的快速诱导机制引起 IL-33 依赖性免疫病理学). 白三烯 C4 (LTC4) 以 CysLT2R 依赖性方式诱导小鼠血小板表面 HMGB1 表达。RAGE 的阻断和 HMGB1 的中和可防止 LTC4 诱导的血小板活化。吸入赖氨酸阿司匹林 (Lys-ASA) 对 AERD 样 Ptges-/- 小鼠的挑战引发 LTC4 合成并引起血小板与贴壁粒细胞的快速肺内募集，以及血小板和 CysLT2R 介导的肺 IL-33、IL-5、IL-13 和支气管肺泡灌洗液 HMGB1 的增加。外源性 LTC4 的肺内给药模拟了这些效应。血小板耗竭、HMGB1 中和和药物阻断 RAGE 消除了 Lys-ASA 挑战的所有表现，包括 IL-33 增加、肥大细胞活化和气道阻力变化。因此，血小板上的 CysLT2R 信号显着利用 RAGE/HMGB1 作为下游 2 型呼吸免疫病理学和 AERD 典型的 IL-33 依赖性肥大细胞激活的链接。HMGB1 或 RAGE 的拮抗剂可用于治疗 AERD 和其他与 2 型免疫病理学相关的疾病。外源性 LTC4 的肺内给药模拟了这些效应。血小板耗竭、HMGB1 中和和药物阻断 RAGE 消除了 Lys-ASA 挑战的所有表现，包括 IL-33 增加、肥大细胞活化和气道阻力变化。因此，血小板上的 CysLT2R 信号显着利用 RAGE/HMGB1 作为下游 2 型呼吸免疫病理学和 AERD 典型的 IL-33 依赖性肥大细胞激活的链接。HMGB1 或 RAGE 的拮抗剂可用于治疗 AERD 和其他与 2 型免疫病理学相关的疾病。外源性 LTC4 的肺内给药模拟了这些效应。血小板耗竭、HMGB1 中和和药物阻断 RAGE 消除了 Lys-ASA 挑战的所有表现，包括 IL-33 增加、肥大细胞活化和气道阻力变化。因此，血小板上的 CysLT2R 信号显着利用 RAGE/HMGB1 作为下游 2 型呼吸免疫病理学和 AERD 典型的 IL-33 依赖性肥大细胞激活的链接。HMGB1 或 RAGE 的拮抗剂可用于治疗 AERD 和其他与 2 型免疫病理学相关的疾病。血小板上的 CysLT2R 信号显着利用 RAGE/HMGB1 作为下游 2 型呼吸免疫病理学和 AERD 典型的 IL-33 依赖性肥大细胞激活的链接。HMGB1 或 RAGE 的拮抗剂可用于治疗 AERD 和其他与 2 型免疫病理学相关的疾病。血小板上的 CysLT2R 信号显着利用 RAGE/HMGB1 作为下游 2 型呼吸免疫病理学和 AERD 典型的 IL-33 依赖性肥大细胞激活的链接。HMGB1 或 RAGE 的拮抗剂可用于治疗 AERD 和其他与 2 型免疫病理学相关的疾病。
更新日期：2019-05-16
中文翻译：
半胱氨酰白三烯受体 2 通过血小板和高迁移率盒 1 依赖机制驱动肺部免疫病理学。
半胱氨酰白三烯 (cysLT) 通过不完全了解的机制促进嗜酸性粘膜 2 型免疫病理学，尤其是在阿司匹林加重的呼吸道疾病 (AERD) 中。我们现在证明，通过 2 型 cysLT 受体 (CysLT2R) 激活的血小板通过需要高迁移率盒 1 (HMGB1) 和晚期糖基化终产物受体 (RAGE) 作用的快速诱导机制引起 IL-33 依赖性免疫病理学). 白三烯 C4 (LTC4) 以 CysLT2R 依赖性方式诱导小鼠血小板表面 HMGB1 表达。RAGE 的阻断和 HMGB1 的中和可防止 LTC4 诱导的血小板活化。吸入赖氨酸阿司匹林 (Lys-ASA) 对 AERD 样 Ptges-/- 小鼠的挑战引发 LTC4 合成并引起血小板与贴壁粒细胞的快速肺内募集，以及血小板和 CysLT2R 介导的肺 IL-33、IL-5、IL-13 和支气管肺泡灌洗液 HMGB1 的增加。外源性 LTC4 的肺内给药模拟了这些效应。血小板耗竭、HMGB1 中和和药物阻断 RAGE 消除了 Lys-ASA 挑战的所有表现，包括 IL-33 增加、肥大细胞活化和气道阻力变化。因此，血小板上的 CysLT2R 信号显着利用 RAGE/HMGB1 作为下游 2 型呼吸免疫病理学和 AERD 典型的 IL-33 依赖性肥大细胞激活的链接。HMGB1 或 RAGE 的拮抗剂可用于治疗 AERD 和其他与 2 型免疫病理学相关的疾病。外源性 LTC4 的肺内给药模拟了这些效应。血小板耗竭、HMGB1 中和和药物阻断 RAGE 消除了 Lys-ASA 挑战的所有表现，包括 IL-33 增加、肥大细胞活化和气道阻力变化。因此，血小板上的 CysLT2R 信号显着利用 RAGE/HMGB1 作为下游 2 型呼吸免疫病理学和 AERD 典型的 IL-33 依赖性肥大细胞激活的链接。HMGB1 或 RAGE 的拮抗剂可用于治疗 AERD 和其他与 2 型免疫病理学相关的疾病。外源性 LTC4 的肺内给药模拟了这些效应。血小板耗竭、HMGB1 中和和药物阻断 RAGE 消除了 Lys-ASA 挑战的所有表现，包括 IL-33 增加、肥大细胞活化和气道阻力变化。因此，血小板上的 CysLT2R 信号显着利用 RAGE/HMGB1 作为下游 2 型呼吸免疫病理学和 AERD 典型的 IL-33 依赖性肥大细胞激活的链接。HMGB1 或 RAGE 的拮抗剂可用于治疗 AERD 和其他与 2 型免疫病理学相关的疾病。血小板上的 CysLT2R 信号显着利用 RAGE/HMGB1 作为下游 2 型呼吸免疫病理学和 AERD 典型的 IL-33 依赖性肥大细胞激活的链接。HMGB1 或 RAGE 的拮抗剂可用于治疗 AERD 和其他与 2 型免疫病理学相关的疾病。血小板上的 CysLT2R 信号显着利用 RAGE/HMGB1 作为下游 2 型呼吸免疫病理学和 AERD 典型的 IL-33 依赖性肥大细胞激活的链接。HMGB1 或 RAGE 的拮抗剂可用于治疗 AERD 和其他与 2 型免疫病理学相关的疾病。
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