Recent evidence provides support for involvement of the microbiota-gut-brain axis in Parkinson's disease (PD) pathogenesis. We propose that a pro-inflammatory intestinal milieu, due to intestinal hyper-permeability and/or microbial dysbiosis, initiates or exacerbates PD pathogenesis. One factor that can cause intestinal hyper-permeability and dysbiosis is chronic stress which has been shown to accelerate neuronal degeneration and motor deficits in Parkinsonism rodent models. We hypothesized that stress-induced intestinal barrier dysfunction and microbial dysbiosis lead to a pro-inflammatory milieu that exacerbates the PD phenotype in the low-dose oral rotenone PD mice model. To test this hypothesis, mice received unpredictable restraint stress (RS) for 12 weeks, and during the last six weeks mice also received a daily administration of low-dose rotenone (10 mg/kg/day) orally. The initial six weeks of RS caused significantly higher urinary cortisol, intestinal hyperpermeability, and decreased abundance of putative "anti-inflammatory" bacteria (Lactobacillus) compared to non-stressed mice. Rotenone alone (i.e., without RS) disrupted the colonic expression of the tight junction protein ZO-1, increased oxidative stress (N-tyrosine), increased myenteric plexus enteric glial cell GFAP expression and increased α-synuclein (α-syn) protein levels in the colon compared to controls. Restraint stress exacerbated these rotenone-induced changes. Specifically, RS potentiated rotenone-induced effects in the colon including: 1) intestinal hyper-permeability, 2) disruption of tight junction proteins (ZO-1, Occludin, Claudin1), 3) oxidative stress (N-tyrosine), 4) inflammation in glial cells (GFAP + enteric glia cells), 5) α-syn, 6) increased relative abundance of fecal Akkermansia (mucin-degrading Gram-negative bacteria), and 7) endotoxemia. In addition, RS promoted a number of rotenone-induced effects in the brain including: 1) reduced number of resting microglia and a higher number of dystrophic/phagocytic microglia as well as (FJ-C+) dying cells in the substantia nigra (SN), 2) increased lipopolysaccharide (LPS) reactivity in the SN, and 3) reduced dopamine (DA) and DA metabolites (DOPAC, HVA) in the striatum compared to control mice. Our findings support a model in which chronic stress-induced, gut-derived, pro-inflammatory milieu exacerbates the PD phenotype via a dysfunctional microbiota-gut-brain axis.

中文翻译：

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在鱼藤酮诱导的帕金森氏病小鼠模型中，慢性应激诱导的肠道功能障碍加重了帕金森氏病的表型和病理。

最近的证据为帕金森氏病（PD）发病机制中微生物-肠道-脑轴的参与提供了支持。我们建议，由于肠道通透性过高和/或微生物代谢异常，促炎性肠道环境会引发或加剧PD的发病机理。引起肠道过度通透性和营养不良的一个因素是慢性应激，在帕金森病啮齿动物模型中，慢性应激已被证明会加速神经元变性和运动功能障碍。我们假设应激诱导的肠屏障功能障碍和微生物功能障碍导致低剂量口服鱼藤酮PD小鼠模型中的PD表现型加剧的促炎环境。为了验证这一假设，小鼠接受了不可预测的约束压力（RS）12周，在过去的六周中，小鼠还每天口服小剂量鱼藤酮（10 mg / kg /天）。与未受压的小鼠相比，RS的最初六周导致尿皮质醇，肠道通透性明显升高，并且推定的“抗炎”细菌（乳酸杆菌）的丰度降低。单独的鱼藤酮（即，没有RS）破坏紧密连接蛋白ZO-1的结肠表达，增加氧化应激（N-酪氨酸），增加肌间神经丛肠神经胶质细胞GFAP表达并增加α-突触核蛋白（α-syn）蛋白水平与对照组相比 约束压力加剧了这些鱼藤酮诱导的变化。具体而言，RS增强了鱼藤酮在结肠中的诱导作用，包括：1）肠通透性过高，2）紧密连接蛋白（ZO-1，Occludin，Claudin1），3）氧化应激（N-酪氨酸），4）神经胶质细胞（GFAP +肠神经胶质细胞）炎症，5）α-syn，6）粪便Akkermansia相对丰度增加（粘蛋白降解性革兰氏阴性）细菌），以及7）内毒素血症。此外，RS促进了多种鱼藤酮诱导的大脑功能，包括：1）减少了黑质（SN）中静息的小胶质细胞数量减少和营养不良/吞噬性小胶质细胞数量增加以及（FJ-C +）垂死细胞与对照小鼠相比，、 2）SN中的脂多糖（LPS）反应性增加，以及3）纹状体中的多巴胺（DA）和DA代谢物（DOPAC，HVA）减少。我们的发现支持了一种模型，其中慢性应激诱导的肠源性促炎环境通过功能失调的微生物菌群-肠脑轴加剧了PD表型。3）氧化应激（N-酪氨酸），4）胶质细胞（GFAP +肠神经胶质细胞）炎症，5）α-syn，6）粪便Akkermansia（黏蛋白降解的革兰氏阴性细菌）的相对丰度增加和7 ）内毒素血症。此外，RS促进了多种鱼藤酮诱导的大脑功能，包括：1）减少了黑质（SN）中静息的小胶质细胞数量减少和营养不良/吞噬性小胶质细胞数量增加以及（FJ-C +）垂死细胞与对照小鼠相比，、 2）SN中的脂多糖（LPS）反应性增加，以及3）纹状体中的多巴胺（DA）和DA代谢物（DOPAC，HVA）减少。我们的发现支持了一种模型，其中慢性应激诱导的肠源性促炎环境通过功能失调的微生物菌群-肠脑轴加剧了PD表型。3）氧化应激（N-酪氨酸），4）胶质细胞（GFAP +肠神经胶质细胞）炎症，5）α-syn，6）粪便Akkermansia（黏蛋白降解的革兰氏阴性细菌）的相对丰度增加和7 ）内毒素血症。此外，RS促进了多种鱼藤酮诱导的大脑功能，包括：1）减少了黑质（SN）中静息的小胶质细胞数量减少和营养不良/吞噬性小胶质细胞数量增加以及（FJ-C +）垂死细胞与对照小鼠相比，、 2）SN中的脂多糖（LPS）反应性增加，以及3）纹状体中的多巴胺（DA）和DA代谢物（DOPAC，HVA）减少。我们的发现支持了一种模型，其中慢性应激诱导的肠源性促炎环境通过功能失调的微生物菌群-肠脑轴加剧了PD表型。4）神经胶质细胞（GFAP +肠神经胶质细胞）中的炎症； 5）α-syn； 6）粪便阿克曼病（黏蛋白降解性革兰氏阴性细菌）的相对丰度增加； 7）内毒素血症。此外，RS促进了多种鱼藤酮诱导的大脑功能，包括：1）减少了黑质（SN）中静息的小胶质细胞数量减少和营养不良/吞噬性小胶质细胞数量增加以及（FJ-C +）垂死细胞与对照小鼠相比，、 2）SN中的脂多糖（LPS）反应性增加，以及3）纹状体中的多巴胺（DA）和DA代谢物（DOPAC，HVA）减少。我们的发现支持了一种模型，其中慢性应激诱导的肠源性促炎环境通过功能失调的微生物菌群-肠脑轴加剧了PD表型。4）神经胶质细胞（GFAP +肠神经胶质细胞）中的炎症； 5）α-syn； 6）粪便阿克曼病（黏蛋白降解性革兰氏阴性细菌）的相对丰度增加； 7）内毒素血症。此外，RS促进了多种鱼藤酮诱导的大脑功能，包括：1）减少了黑质（SN）中静息的小胶质细胞数量减少和营养不良/吞噬性小胶质细胞数量增加以及（FJ-C +）垂死细胞与对照小鼠相比，、 2）SN中的脂多糖（LPS）反应性增加，以及3）纹状体中的多巴胺（DA）和DA代谢物（DOPAC，HVA）减少。我们的发现支持了一种模型，其中慢性应激诱导的肠源性促炎环境通过功能失调的微生物菌群-肠脑轴加剧了PD表型。6）粪便Akkermansia（降解粘蛋白的革兰氏阴性细菌）的相对丰度增加，和7）内毒素血症。此外，RS促进了多种鱼藤酮诱导的大脑功能，包括：1）减少了黑质（SN）中静息的小胶质细胞数量减少和营养不良/吞噬性小胶质细胞数量增加以及（FJ-C +）垂死细胞与对照小鼠相比，、 2）SN中的脂多糖（LPS）反应性增加，以及3）纹状体中的多巴胺（DA）和DA代谢物（DOPAC，HVA）减少。我们的发现支持了一种模型，其中慢性应激诱导的肠源性促炎环境通过功能失调的微生物菌群-肠脑轴加剧了PD表型。6）粪便Akkermansia（降解粘蛋白的革兰氏阴性细菌）的相对丰度增加，和7）内毒素血症。此外，RS促进了多种鱼藤酮诱导的大脑功能，包括：1）减少了黑质（SN）中静息的小胶质细胞数量减少和营养不良/吞噬性小胶质细胞数量增加以及（FJ-C +）垂死细胞与对照小鼠相比，、 2）SN中的脂多糖（LPS）反应性增加，以及3）纹状体中的多巴胺（DA）和DA代谢物（DOPAC，HVA）减少。我们的发现支持了一种模型，其中慢性应激诱导的肠源性促炎环境通过功能失调的微生物菌群-肠脑轴加剧了PD表型。1）黑质（SN）中的静息小胶质细胞数量减少，营养不良/吞噬性小胶质细胞数量增加，以及（FJ-C +）垂死细胞数量增加； 2）SN中脂多糖（LPS）反应性增加； 3）降低与对照小鼠相比，纹状体中的多巴胺（DA）和DA代谢产物（DOPAC，HVA）。我们的发现支持了一种模型，其中慢性应激诱导的肠源性促炎环境通过功能失调的微生物菌群-肠脑轴加剧了PD表型。1）黑质（SN）中的静息小胶质细胞数量减少，营养不良/吞噬性小胶质细胞数量增加，以及（FJ-C +）垂死细胞数量增加； 2）SN中脂多糖（LPS）反应性增加，3）数量减少与对照小鼠相比，纹状体中的多巴胺（DA）和DA代谢产物（DOPAC，HVA）。我们的发现支持了一种模型，其中慢性应激诱导的肠源性促炎环境通过功能失调的微生物菌群-肠脑轴加剧了PD表型。