PURPOSE Kaposiform lymphangiomatosis (KLA) is a rare, frequently aggressive, systemic disorder of the lymphatic vasculature, occurring primarily in children. Even with multimodal treatments, KLA has a poor prognosis and high mortality rate secondary to coagulopathy, effusions, and systemic involvement. We hypothesized that, as has recently been found for other vascular anomalies, KLA may be caused by somatic mosaic variants affecting vascular development. METHODS We performed exome sequencing of tumor samples from five individuals with KLA, along with samples from uninvolved control tissue in three of the five. We used digital polymerase chain reaction (dPCR) to validate the exome findings and to screen KLA samples from six other individuals. RESULTS We identified a somatic activating NRAS variant (c.182 A>G, p.Q61R) in lesional tissue from 10/11 individuals, at levels ranging from 1% to 28%, that was absent from the tested control tissues. CONCLUSION The activating NRAS p.Q61R variant is a known "hotspot" variant, frequently identified in several types of human cancer, especially melanoma. KLA, therefore, joins a growing group of vascular malformations and tumors caused by somatic activating variants in the RAS/PI3K/mTOR signaling pathways. This discovery will expand treatment options for these high-risk patients as there is potential for use of targeted RAS pathway inhibitors.

中文翻译：

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与卡波西样淋巴管瘤病相关的体细胞激活 NRAS 变体。

目的 卡波西样淋巴管瘤病 (KLA) 是一种罕见的、经常具有侵袭性的全身性淋巴血管疾病，主要发生在儿童身上。即使采用多模式治疗，KLA 的预后不良和继发于凝血功能障碍、积液和全身受累的高死亡率。我们假设，正如最近发现的其他血管异常一样，KLA 可能是由影响血管发育的体细胞镶嵌变异引起的。方法 我们对来自 5 名 KLA 患者的肿瘤样本以及来自 5 名中的 3 名未受累的对照组织的样本进行了外显子组测序。我们使用数字聚合酶链反应 (dPCR) 来验证外显子组的发现并筛选来自其他六个人的 KLA 样本。结果我们发现了一个体细胞激活的 NRAS 变体 (c.182 A>G, p. Q61R) 在来自 10/11 个个体的损伤组织中，水平从 1% 到 28%，在测试的对照组织中不存在。结论 激活的 NRAS p.Q61R 变体是一种已知的“热点”变体，经常在几种类型的人类癌症中发现，尤其是黑色素瘤。因此，KLA 加入了由 RAS/PI3K/mTOR 信号通路中的体细胞激活变异体引起的越来越多的血管畸形和肿瘤。这一发现将扩大这些高危患者的治疗选择，因为有可能使用靶向 RAS 通路抑制剂。因此，加入了由 RAS/PI3K/mTOR 信号通路中的体细胞激活变异体引起的越来越多的血管畸形和肿瘤。这一发现将扩大这些高危患者的治疗选择，因为有可能使用靶向 RAS 通路抑制剂。因此，加入了由 RAS/PI3K/mTOR 信号通路中的体细胞激活变异体引起的越来越多的血管畸形和肿瘤。这一发现将扩大这些高危患者的治疗选择，因为有可能使用靶向 RAS 通路抑制剂。