Loss-of-function mutations in the gene encoding type VII collagen underlie recessive dystrophic epidermolysis bullosa (RDEB), a disease characterized by skin and mucosal blistering, impaired wound healing, and diffuse dermal inflammation and fibrosis. Transforming growth factor-β signaling plays a crucial role in determining RDEB fibrotic microenvironment that leads to the development of disabling secondary disease manifestations, including hand and foot deformities. Experimental findings indicate that expression levels of decorin, a small leucine-rich proteoglycan and an endogenous TGF-β inhibitor, can modulate RDEB disease phenotype by contrasting dermal fibroblast fibrotic behavior. In this study, the ability of decorin to modify RDEB course was investigated by systemically treating RDEB mice with a lentivirus expressing human decorin. Overexpressed decorin was able to enhance survival, and to limit digit contraction and the development of paw deformities. These effects were associated with decreased TGF-β1 levels and TGF-β signaling activation. Fibrotic traits were strongly reduced in paw skin and also attenuated in the non-chronically injured back skin. However, the expression of pro-inflammatory proteins was not decreased in both paw and back skin. Our findings confirm TGF-β role in promoting fibrosis and disease progression in RDEB, and show that decorin counteracts disease manifestations by inhibiting TGF-β activation. More generally, our data indicate that modifying extracellular matrix composition is an option to improve RDEB disease course.

中文翻译：

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Decorin抵消了隐性营养不良性大疱性表皮松解症小鼠的疾病进展。

隐性营养不良性表皮松解性大疱病（RDEB）是VII型胶原蛋白编码基因的功能丧失突变，这种疾病的特征是皮肤和粘膜起泡，伤口愈合受损以及皮肤发炎和纤维化扩散。转化生长因子-β信号转导在确定RDEB纤维化微环境中起关键作用，该环境导致残疾继发性疾病表现的发展，包括手足畸形。实验结果表明，decorin（一种富含亮氨酸的小蛋白聚糖和一种内源性TGF-β抑制剂）的表达水平可以通过对比皮肤成纤维细胞的纤维化行为来调节RDEB疾病表型。在这项研究中，通过用表达人类核心蛋白的慢病毒全身性处理RDEB小鼠，研究了核心蛋白聚糖修饰RDEB过程的能力。过表达的decorin能够提高存活率，并限制手指收缩和爪畸形的发展。这些作用与降低的TGF-β1水平和TGF-β信号激活有关。爪状皮肤的纤维化性状显着降低，而非慢性损伤的背部皮肤的纤维化性状也减弱。然而，在爪子和背部皮肤中促炎蛋白的表达均未降低。我们的发现证实了TGF-β在促进RDEB中的纤维化和疾病进展中的作用，并显示了得体蛋白通过抑制TGF-β的活化来抵消疾病的表现。更一般而言，我们的数据表明，改变细胞外基质组成是改善RDEB病程的一种选择。这些作用与降低的TGF-β1水平和TGF-β信号激活有关。爪状皮肤的纤维化性状显着降低，而非慢性损伤的背部皮肤的纤维化性状也减弱。然而，在爪子和背部皮肤中促炎蛋白的表达均未降低。我们的发现证实了TGF-β在促进RDEB中的纤维化和疾病进展中的作用，并显示了得体蛋白通过抑制TGF-β的活化来抵消疾病的表现。更一般而言，我们的数据表明，改变细胞外基质组成是改善RDEB病程的一种选择。这些作用与降低的TGF-β1水平和TGF-β信号激活有关。爪状皮肤的纤维化性状显着降低，而非慢性损伤的背部皮肤的纤维化性状也减弱。然而，在爪子和背部皮肤中促炎蛋白的表达均未降低。我们的发现证实了TGF-β在促进RDEB中的纤维化和疾病进展中的作用，并显示了得体蛋白通过抑制TGF-β的活化来抵消疾病的表现。更一般而言，我们的数据表明，改变细胞外基质组成是改善RDEB病程的一种选择。爪和背部皮肤中促炎蛋白的表达均未降低。我们的发现证实了TGF-β在促进RDEB中的纤维化和疾病进展中的作用，并显示了得体蛋白通过抑制TGF-β的活化来抵消疾病的表现。更一般而言，我们的数据表明，改变细胞外基质组成是改善RDEB病程的一种选择。爪和背部皮肤中促炎蛋白的表达均未降低。我们的发现证实了TGF-β在促进RDEB中的纤维化和疾病进展中的作用，并显示了得体蛋白通过抑制TGF-β的活化来抵消疾病的表现。更一般而言，我们的数据表明，改变细胞外基质组成是改善RDEB病程的一种选择。