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A Guanidine-Based Synthetic Compound Suppresses Angiogenesis via Inhibition of Acid Ceramidase.
ACS Chemical Biology ( IF 3.5 ) Pub Date : 2018-12-19 , DOI: 10.1021/acschembio.8b00558 Sung Min Cho 1 , Hyung Keun Lee 1 , Qing Liu 2 , Ming-Wei Wang 2, 3 , Ho Jeong Kwon 1
ACS Chemical Biology ( IF 3.5 ) Pub Date : 2018-12-19 , DOI: 10.1021/acschembio.8b00558 Sung Min Cho 1 , Hyung Keun Lee 1 , Qing Liu 2 , Ming-Wei Wang 2, 3 , Ho Jeong Kwon 1
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Angiogenesis generates new blood vessels from pre-existing vessels. Tumors induce the formation of new blood vessels to ensure sufficient oxygen and nutrients for their growth. Normally, angiogenesis is induced by various pro-angiogenesis factors, including vascular endothelial growth factor (VEGF). Inhibition of VEGF is a promising approach to cancer treatment. A guanidine-based synthetic compound, E2, was identified as a potent hit from 68 guanidine-based derivatives by screening for angiogenesis inhibitors showing antiproliferative activity in human umbilical vein endothelial cells (HUVECs). To explore the mode of action of E2, target proteins were investigated using phage display biopanning, and acid ceramidase 1 (ASAH1) was identified as an E2-binding protein. Drug affinity responsive target stability (DARTS) and ASAH1 activity assays revealed the direct binding of E2 to ASAH1. Moreover, siRNA knockdown of ASAH1 demonstrated its role as an angiogenesis factor. Consequently, E2 inhibited chemoinvasion and tube formation of HUVECs in a dose-dependent manner. E2 also potently suppressed neo-vascularization of chorioallantoic membranes in vivo. Collectively, these data suggest that E2 is a novel angiogenesis inhibitor and ASAH1 is proposed to be a new antiangiogenesis target.
中文翻译：
基于胍的合成化合物通过抑制酸性神经酰胺酶抑制血管生成。
血管生成从先前存在的血管中产生新的血管。肿瘤会诱导新血管的形成，以确保其生长所需的氧气和营养。通常，血管生成是由各种促血管生成因子诱导的，包括血管内皮生长因子（VEGF）。抑制VEGF是一种有前途的癌症治疗方法。通过筛选显示在人脐静脉内皮细胞（HUVEC）中具有抗增殖活性的血管生成抑制剂，可将基于胍的合成化合物E2鉴定为来自68种基于胍的衍生物的有效产物。为了探索E2的作用方式，使用噬菌体展示生物淘选技术研究了目标蛋白，并将酸性神经酰胺酶1（ASAH1）鉴定为E2结合蛋白。药物亲和力响应靶标稳定性（DARTS）和ASAH1活性测定揭示了E2与ASAH1的直接结合。此外，ASAH1的siRNA敲低证明了其作为血管生成因子的作用。因此，E2以剂量依赖的方式抑制HUVEC的化学侵袭和管形成。E2还可以有效抑制体内尿囊绒膜的新血管形成。总体而言，这些数据表明E2是一种新型的血管生成抑制剂，而ASAH1被认为是一种新的抗血管生成靶标。
更新日期：2018-12-03
中文翻译：
基于胍的合成化合物通过抑制酸性神经酰胺酶抑制血管生成。
血管生成从先前存在的血管中产生新的血管。肿瘤会诱导新血管的形成，以确保其生长所需的氧气和营养。通常，血管生成是由各种促血管生成因子诱导的，包括血管内皮生长因子（VEGF）。抑制VEGF是一种有前途的癌症治疗方法。通过筛选显示在人脐静脉内皮细胞（HUVEC）中具有抗增殖活性的血管生成抑制剂，可将基于胍的合成化合物E2鉴定为来自68种基于胍的衍生物的有效产物。为了探索E2的作用方式，使用噬菌体展示生物淘选技术研究了目标蛋白，并将酸性神经酰胺酶1（ASAH1）鉴定为E2结合蛋白。药物亲和力响应靶标稳定性（DARTS）和ASAH1活性测定揭示了E2与ASAH1的直接结合。此外，ASAH1的siRNA敲低证明了其作为血管生成因子的作用。因此，E2以剂量依赖的方式抑制HUVEC的化学侵袭和管形成。E2还可以有效抑制体内尿囊绒膜的新血管形成。总体而言，这些数据表明E2是一种新型的血管生成抑制剂，而ASAH1被认为是一种新的抗血管生成靶标。
京公网安备 11010802027423号