Circulating tumor DNA (ctDNA) has emerged as a useful diagnostic and prognostic biomarker in many cancers. Here, we conducted a study to investigate the potential use of ctDNA methylation markers for the diagnosis and prognostication of colorectal cancer (CRC) and used a prospective cohort to validate their effectiveness in screening patients at high risk of CRC. We first identified CRC-specific methylation signatures by comparing CRC tissues to normal blood leukocytes. Then, we applied a machine learning algorithm to develop a predictive diagnostic and a prognostic model using cell-free DNA (cfDNA) samples from a cohort of 801 patients with CRC and 1021 normal controls. The obtained diagnostic prediction model discriminated patients with CRC from normal controls with high accuracy (area under curve = 0.96). The prognostic prediction model also effectively predicted the prognosis and survival of patients with CRC (P < 0.001). In addition, we generated a ctDNA-based molecular classification of CRC using an unsupervised clustering method and obtained two subgroups of patients with CRC with significantly different overall survival (P = 0.011 in validation cohort). Last, we found that a single ctDNA methylation marker, cg10673833, could yield high sensitivity (89.7%) and specificity (86.8%) for detection of CRC and precancerous lesions in a high-risk population of 1493 participants in a prospective cohort study. Together, our findings showed the value of ctDNA methylation markers in the diagnosis, surveillance, and prognosis of CRC.

中文翻译：

---

循环中的肿瘤DNA甲基化谱可实现早期诊断，预后预测和筛查大肠癌。

循环肿瘤DNA（ctDNA）已成为许多癌症中有用的诊断和预后生物标志物。在这里，我们进行了一项研究，以调查ctDNA甲基化标记物在大肠癌（CRC）诊断和预后中的潜在用途，并使用前瞻性队列研究来验证其在筛查CRC高危患者中的有效性。我们首先通过将CRC组织与正常血液白细胞进行比较来确定CRC特异性甲基化特征。然后，我们应用机器学习算法，使用来自801名CRC患者和1021名正常对照人群的无细胞DNA（cfDNA）样本，开发了预测性诊断和预后模型。所获得的诊断预测模型可将CRC患者与正常对照高精度地区分（曲线下面积= 0.96）。预后预测模型还可以有效地预测CRC患者的预后和生存率（P <0.001）。此外，我们使用无监督聚类方法生成了基于ctDNA的CRC分子分类，并获得了两个亚组的CRC患者，这些患者的总生存期存在显着差异（在验证队列中P = 0.011）。最后，我们在一项前瞻性队列研究中发现，单个ctDNA甲基化标记物cg10673833在检测1493名高危人群中的CRC和癌前病变方面可产生高灵敏度（89.7％）和特异性（86.8％）。在一起，我们的研究结果表明ctDNA甲基化标记物在CRC的诊断，监测和预后中的价值。我们使用无监督聚类方法生成了基于ctDNA的CRC分子分类，并获得了两个亚组的CRC患者，这些患者的总生存期存在显着差异（在验证队列中P = 0.011）。最后，我们在一项前瞻性队列研究中发现，单个ctDNA甲基化标记物cg10673833在检测1493名高危人群中的CRC和癌前病变方面可产生高灵敏度（89.7％）和特异性（86.8％）。在一起，我们的研究结果表明ctDNA甲基化标记物在CRC的诊断，监测和预后中的价值。我们使用无监督聚类方法生成了基于ctDNA的CRC分子分类，并获得了两个亚组的CRC患者，这些患者的总生存期存在显着差异（在验证队列中P = 0.011）。最后，我们在一项前瞻性队列研究中发现，单个ctDNA甲基化标记物cg10673833在检测1493名高危人群中的CRC和癌前病变方面可产生高灵敏度（89.7％）和特异性（86.8％）。在一起，我们的研究结果表明ctDNA甲基化标记物在CRC的诊断，监测和预后中的价值。cg10673833，在一项前瞻性队列研究中，对1493名高风险人群的CRC和癌前病变的检测具有很高的灵敏度（89.7％）和特异性（86.8％）。在一起，我们的研究结果表明ctDNA甲基化标记物在CRC的诊断，监测和预后中的价值。cg10673833，在一项前瞻性队列研究中，对1493名高风险人群的CRC和癌前病变的检测具有很高的灵敏度（89.7％）和特异性（86.8％）。在一起，我们的研究结果表明ctDNA甲基化标记物在CRC的诊断，监测和预后中的价值。