The Kv11.1 potassium channel, encoded by the human ether-a-go-go-related gene (hERG), plays an essential role in the cardiac action potential. hERG blockade by small molecules can induce "torsade de pointes" arrhythmias and sudden death; as such, it is an important off-target to avoid during drug discovery. Recently, a cryo-EM structure of the open channel state of hERG was reported, opening the door to in silico docking analyses and interpretation of hERG structure-activity relationships, with a view to avoiding blocking activity. Despite this, docking directly to this cryo-EM structure has been reported to yield binding modes that are unable to explain known mutagenesis data. In this work, we use molecular dynamics simulations to sample a range of channel conformations and run ensemble docking campaigns at the known hERG binding site below the selectivity filter, composed of the central cavity and the four deep hydrophobic pockets. We identify a hERG conformational state allowing discrimination of blockers vs nonblockers from docking; furthermore, the binding pocket agrees with mutagenesis data, and blocker binding modes fit the hERG blocker pharmacophore. We then use the same protocol to identify a binding pocket in the hERG channel pore for hERG activators, again agreeing with the reported mutagenesis. Our approach may be useful in drug discovery campaigns to prioritize candidate compounds based on hERG liability via virtual docking screens.

中文翻译：

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揭示hERG阻断剂和激活剂结合的分子决定因素。

Kv11.1钾离子通道由人类以太相关基因（hERG）编码，在心脏动作电位中起着至关重要的作用。小分子对hERG的阻滞可引起“尖端扭转型室性心律失常”和猝死；因此，在药物开发过程中要避免的重要目标是脱靶。近来，报道了hERG的开放通道状态的低温-EM结构，为计算机对接分析和hERG结构-活性关系的解释打开了大门，以期避免阻断活性。尽管如此，据报道直接对接至该低温EM结构会产生无法解释已知诱变数据的结合模式。在这项工作中，我们使用分子动力学模拟对一系列通道构象进行采样，并在选择性过滤器下方的已知hERG结合位点（由中心腔和四个深的疏水性口袋组成）进行整体对接运动。我们确定了hERG的构象状态，可以区分阻滞剂与非阻滞剂的对接；此外，结合口袋与诱变数据一致，并且阻滞剂结合模式适合hERG阻滞剂药效团。然后，我们使用相同的协议为hERG激活剂识别hERG通道孔中的结合袋，再次与报道的诱变相符。我们的方法在药物发现活动中可能有用，它可以通过虚拟对接屏幕基于hERG责任对候选化合物进行优先排序。由中央空腔和四个深的疏水性口袋组成。我们确定了hERG的构象状态，可以区分阻滞剂与非阻滞剂的对接；此外，结合口袋与诱变数据一致，并且阻滞剂结合模式适合hERG阻滞剂药效团。然后，我们使用相同的协议为hERG激活剂识别hERG通道孔中的结合袋，再次与报道的诱变相符。我们的方法在药物发现活动中可能有用，它可以通过虚拟对接屏幕基于hERG责任对候选化合物进行优先排序。由中央空腔和四个深的疏水性口袋组成。我们确定了hERG的构象状态，可以区分阻滞剂与非阻滞剂的对接；此外，结合口袋与诱变数据一致，并且阻滞剂结合模式适合hERG阻滞剂药效团。然后，我们使用相同的协议为hERG激活剂识别hERG通道孔中的结合袋，再次与报道的诱变相符。我们的方法在药物开发活动中可能有用，它可以通过虚拟对接屏幕基于hERG责任对候选化合物进行优先排序。然后，我们使用相同的协议为hERG激活剂识别hERG通道孔中的结合袋，再次与报道的诱变相符。我们的方法在药物发现活动中可能有用，它可以通过虚拟对接屏幕基于hERG责任对候选化合物进行优先排序。然后，我们使用相同的协议为hERG激活剂识别hERG通道孔中的结合袋，再次与报道的诱变相符。我们的方法在药物开发活动中可能有用，它可以通过虚拟对接屏幕基于hERG责任对候选化合物进行优先排序。