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Indium-111 labelling of liposomal HEGF for radionuclide delivery via ultrasound-induced cavitation.
Journal of Controlled Release ( IF 10.5 ) Pub Date : 2019-12-28 , DOI: 10.1016/j.jconrel.2019.12.045 Joshua Owen 1 , Eloise Thomas 2 , Jyothi Menon 3 , Michael Gray 1 , Irini Skaripa-Koukelli 2 , Martin R Gill 2 , Sheena Wallington 2 , Rebecca L Miller 4 , Katherine A Vallis 2 , Robert Carlisle 1
Journal of Controlled Release ( IF 10.5 ) Pub Date : 2019-12-28 , DOI: 10.1016/j.jconrel.2019.12.045 Joshua Owen 1 , Eloise Thomas 2 , Jyothi Menon 3 , Michael Gray 1 , Irini Skaripa-Koukelli 2 , Martin R Gill 2 , Sheena Wallington 2 , Rebecca L Miller 4 , Katherine A Vallis 2 , Robert Carlisle 1
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The purpose of this exploratory study was to investigate the combination of a radiopharmaceutical, nanoparticles and ultrasound (US) enhanced delivery to develop a clinically viable therapeutic strategy for tumours overexpressing the epidermal growth factor receptor (EGFR). Molecularly targeted radionuclides have great potential for cancer therapy but are sometimes associated with insufficient delivery resulting in sub-cytotoxic amounts of radioactivity being delivered to the tumour. Liposome formulations are currently used in the clinic to reduce the side effects and improve the pharmacokinetic profile of chemotherapeutic drugs. However, in contrast to non-radioactive agents, loading and release of radiotherapeutics from liposomes can be challenging in the clinical setting. US-activated cavitation agents such as microbubbles (MBs) have been used to release therapeutics from liposomes to enhance the distribution/delivery in a target area. In an effort to harness the benefits of these techniques, the development of a liposome loaded radiopharmaceutical construct for enhanced delivery via acoustic cavitation was studied. The liposomal formulation was loaded with peptide, human epidermal growth factor (HEGF), coupled to a chelator for subsequent radiolabelling with 111Indium ([111In]In3+), in a manner designed to be compatible with preparation in a radiopharmacy. Liposomes were efficiently radiolabelled (57%) within 1 h, with release of ~12% of the radiopeptide following a 20 s exposure to US-mediated cavitation in vitro. In clonogenic studies this level of release resulted in cytotoxicity specifically in cells over-expressing the epidermal growth factor receptor (EGFR), with over 99% reduction in colony survival compared to controls. The formulation extended the circulation time and changed the biodistribution compared to the non-liposomal radiopeptide in vivo, although interestingly the biodistribution did not resemble that of liposome constructs currently used in the clinic. Cavitation of MBs co-injected with liposomes into tumours expressing high levels of EGFR resulted in a 2-fold enhancement in tumour uptake within 20 min. However, owing to the poor vascularisation of the tumour model used the same level of uptake was achieved without US after 24 h. By combining acoustic-cavitation-sensitive liposomes with radiopharmaceuticals this research represents a new concept in achieving targeted delivery of radiopharmaceuticals.
中文翻译：
脂质体 HEGF 的 Indium-111 标记用于通过超声诱导的空化传递放射性核素。
这项探索性研究的目的是研究放射性药物、纳米粒子和超声 (US) 增强递送的组合，以针对过度表达表皮生长因子受体 (EGFR) 的肿瘤开发临床上可行的治疗策略。分子靶向放射性核素具有巨大的癌症治疗潜力，但有时与递送不足相关，导致亚细胞毒性量的放射性被递送至肿瘤。脂质体制剂目前用于临床以减少副作用并改善化学治疗药物的药代动力学特征。然而，与非放射性药物相比，从脂质体加载和释放放射治疗剂在临床环境中可能具有挑战性。US 激活的空化剂如微泡 (MB) 已被用于从脂质体中释放治疗剂，以增强目标区域的分布/递送。为了利用这些技术的优势，研究了用于通过声空化增强递送的脂质体负载放射性药物构建体的开发。脂质体制剂载有肽、人表皮生长因子 (HEGF)，与螯合剂偶联，用于随后用 111Indium ([111In]In3+) 进行放射性标记，其方式设计为与放射性药物制剂兼容。脂质体在 1 小时内被有效地放射性标记 (57%)，在体外暴露于 US 介导的空化作用 20 秒后释放约 12% 的放射性肽。在克隆形成研究中，这种释放水平导致细胞毒性，特别是在过度表达表皮生长因子受体 (EGFR) 的细胞中，与对照组相比，克隆存活率降低了 99% 以上。与体内非脂质体放射性肽相比，该制剂延长了循环时间并改变了生物分布，尽管有趣的是生物分布与目前临床上使用的脂质体结构不同。MBs 与脂质体共同注射到表达高水平 EGFR 的肿瘤中，在 20 分钟内导致肿瘤摄取增加 2 倍。然而，由于使用的肿瘤模型的血管化不良，24 小时后在没有 US 的情况下实现了相同的摄取水平。
更新日期：2019-12-29
中文翻译：
脂质体 HEGF 的 Indium-111 标记用于通过超声诱导的空化传递放射性核素。
这项探索性研究的目的是研究放射性药物、纳米粒子和超声 (US) 增强递送的组合，以针对过度表达表皮生长因子受体 (EGFR) 的肿瘤开发临床上可行的治疗策略。分子靶向放射性核素具有巨大的癌症治疗潜力，但有时与递送不足相关，导致亚细胞毒性量的放射性被递送至肿瘤。脂质体制剂目前用于临床以减少副作用并改善化学治疗药物的药代动力学特征。然而，与非放射性药物相比，从脂质体加载和释放放射治疗剂在临床环境中可能具有挑战性。US 激活的空化剂如微泡 (MB) 已被用于从脂质体中释放治疗剂，以增强目标区域的分布/递送。为了利用这些技术的优势，研究了用于通过声空化增强递送的脂质体负载放射性药物构建体的开发。脂质体制剂载有肽、人表皮生长因子 (HEGF)，与螯合剂偶联，用于随后用 111Indium ([111In]In3+) 进行放射性标记，其方式设计为与放射性药物制剂兼容。脂质体在 1 小时内被有效地放射性标记 (57%)，在体外暴露于 US 介导的空化作用 20 秒后释放约 12% 的放射性肽。在克隆形成研究中，这种释放水平导致细胞毒性，特别是在过度表达表皮生长因子受体 (EGFR) 的细胞中，与对照组相比，克隆存活率降低了 99% 以上。与体内非脂质体放射性肽相比，该制剂延长了循环时间并改变了生物分布，尽管有趣的是生物分布与目前临床上使用的脂质体结构不同。MBs 与脂质体共同注射到表达高水平 EGFR 的肿瘤中，在 20 分钟内导致肿瘤摄取增加 2 倍。然而，由于使用的肿瘤模型的血管化不良，24 小时后在没有 US 的情况下实现了相同的摄取水平。
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