Cardiomyocyte loss is the main cause of myocardial dysfunction following an ischemia-reperfusion (IR) injury. Mitochondrial dysfunction and altered mitochondrial network dynamics play central roles in cardiomyocyte death. Proteasome inhibition is cardioprotective in the setting of IR; however, the mechanisms underlying this protection are not well-understood. Several proteins that regulate mitochondrial dynamics and energy metabolism, including Mitofusin-2 (Mfn2), are degraded by the proteasome. The aim of this study was to evaluate whether proteasome inhibition can protect cardiomyocytes from IR damage by maintaining Mfn2 levels and preserving mitochondrial network integrity. Using ex vivo Langendorff-perfused rat hearts and in vitro neonatal rat ventricular myocytes, we showed that the proteasome inhibitor MG132 reduced IR-induced cardiomyocyte death. Moreover, MG132 preserved mitochondrial mass, prevented mitochondrial network fragmentation, and abolished IR-induced reductions in Mfn2 levels in heart tissue and cultured cardiomyocytes. Interestingly, Mfn2 overexpression also prevented cardiomyocyte death. This effect was apparently specific to Mfn2, as overexpression of Miro1, another protein implicated in mitochondrial dynamics, did not confer the same protection. Our results suggest that proteasome inhibition protects cardiomyocytes from IR damage. This effect could be partly mediated by preservation of Mfn2 and therefore mitochondrial integrity.

中文翻译：

---

蛋白酶体的抑制作用可保持线粒体2和线粒体的完整性，从而在缺血/再灌注损伤时保护心肌细胞。

心肌细胞丢失是缺血再灌注（IR）损伤后心肌功能障碍的主要原因。线粒体功能障碍和线粒体网络动态变化在心肌细胞死亡中起着重要作用。蛋白酶体的抑制在IR的情况下具有心脏保护作用。但是，这种保护的基础机制尚不为人所知。蛋白酶体降解包括线粒体2（Mfn2）在内的几种调节线粒体动力学和能量代谢的蛋白质。这项研究的目的是评估蛋白酶体抑制是否可以通过维持Mfn2水平和保持线粒体网络完整性来保护心肌细胞免受IR损伤。使用离体Langendorff灌注的大鼠心脏和体外新生大鼠心室肌细胞，我们表明蛋白酶体抑制剂MG132减少了IR诱导的心肌细胞死亡。此外，MG132保留了线粒体质量，防止了线粒体网络断裂，并取消了IR诱导的心脏组织和培养的心肌细胞中Mfn2水平的降低。有趣的是，Mfn2的过表达也可以防止心肌细胞的死亡。这种作用显然是特异于Mfn2的，因为Miro1（线粒体动力学中的另一种蛋白质）的过表达没有赋予相同的保护作用。我们的结果表明，蛋白酶体抑制作用可保护心肌细胞免受IR损害。Mfn2的保存和线粒体的完整性可能部分地介导了这种作用。并取消了IR诱导的心脏组织和培养的心肌细胞中Mfn2水平的降低。有趣的是，Mfn2的过表达也可以防止心肌细胞的死亡。这种作用显然是特异于Mfn2的，因为Miro1（线粒体动力学中的另一种蛋白质）的过表达没有赋予相同的保护作用。我们的结果表明，蛋白酶体抑制作用可保护心肌细胞免受IR损害。Mfn2的保存和线粒体的完整性可能部分地介导了这种作用。并取消了IR诱导的心脏组织和培养的心肌细胞中Mfn2水平的降低。有趣的是，Mfn2的过表达也可以防止心肌细胞的死亡。这种作用显然是特异于Mfn2的，因为Miro1（线粒体动力学中的另一种蛋白质）的过表达没有赋予相同的保护作用。我们的结果表明，蛋白酶体抑制作用可保护心肌细胞免受IR损害。Mfn2的保存和线粒体的完整性可能部分地介导了这种作用。我们的结果表明，蛋白酶体抑制作用可保护心肌细胞免受IR损害。Mfn2的保存和线粒体的完整性可能部分地介导了这种作用。我们的结果表明，蛋白酶体抑制作用可保护心肌细胞免受IR损害。Mfn2的保存和线粒体的完整性可能部分地介导了这种作用。