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Novel mouse GABA uptake inhibitors with enhanced inhibitory activity toward mGAT3/4 and their effect on pain threshold in mice.
European Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.0 ) Pub Date : 2019-12-29 , DOI: 10.1016/j.ejmech.2019.111920 Paula Zaręba 1 , Beata Gryzło 1 , Katarzyna Malawska 1 , Kinga Sałat 1 , Georg C Höfner 2 , Alicja Nowaczyk 3 , Łukasz Fijałkowski 3 , Anna Rapacz 1 , Adrian Podkowa 1 , Anna Furgała 1 , Paweł Żmudzki 1 , Klaus T Wanner 2 , Barbara Malawska 1 , Katarzyna Kulig 1
European Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.0 ) Pub Date : 2019-12-29 , DOI: 10.1016/j.ejmech.2019.111920 Paula Zaręba 1 , Beata Gryzło 1 , Katarzyna Malawska 1 , Kinga Sałat 1 , Georg C Höfner 2 , Alicja Nowaczyk 3 , Łukasz Fijałkowski 3 , Anna Rapacz 1 , Adrian Podkowa 1 , Anna Furgała 1 , Paweł Żmudzki 1 , Klaus T Wanner 2 , Barbara Malawska 1 , Katarzyna Kulig 1
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γ-Aminobutyric acid (GABA) uptake transporters are membrane transport proteins that are involved in the pathophysiology of a number of neurological disorders. Some types of chronic pain appear to result from the dysfunction of the GABAergic system. The deficiency of mouse GAT1 transporter (mGAT1) abolishes the nociceptive response, which means that mGAT1 inhibition is an appropriate medical approach to achieve analgesia. The mGAT4 transporter is the second most abundant GAT subtype in the brain; however, its physiological role has not yet been fully understood in the central nervous system. In this study, we examined whether the combination of mGAT1 and mGAT3/mGAT4 inhibition in a single molecule might lead to potentially synergistic effects improving analgesic activity to relieve neuropathic pain. To study this hypothesis, new GABA uptake inhibitors were designed, synthesized, and evaluated in terms of their activity and subtype selectivity for mGAT1-4. Among new functionalized amino acid derivatives of serine and GABA analogs, compounds with preferential mGAT3/4 inhibitory activity were discovered. Two selected hits (19b and 31c) were subjected to in vivo tests. We found a statistically significant antiallodynic activity in the von Frey test in diabetic and oxaliplatin-induced neuropathic pain model. The novel compounds (4-hydroxybutanoic, 4-hydroxypentanoic, and 4-aminobutanoic acid derivatives and serine analogs) provide new insights into the structure-activity relationship of mGAT3/mGAT4 inhibitors and indicate a new direction in the search for potential treatment of neuropathic pain of various origin.
中文翻译：
具有增强的对mGAT3 / 4的抑制活性及其对小鼠疼痛阈值的影响的新型小鼠GABA摄取抑制剂。
γ-氨基丁酸（GABA）摄取转运蛋白是膜转运蛋白，与许多神经系统疾病的病理生理学有关。某些类型的慢性疼痛似乎是由GABA能系统功能障碍引起的。小鼠GAT1转运蛋白（mGAT1）的缺乏消除了伤害性反应，这意味着mGAT1抑制是实现镇痛的适当医学方法。mGAT4转运蛋白是大脑中第二丰富的GAT亚型。然而，其生理作用尚未在中枢神经系统中被完全理解。在这项研究中，我们检查了单个分子中mGAT1和mGAT3 / mGAT4抑制的组合是否可能导致潜在的协同效应，从而改善镇痛活性以缓解神经性疼痛。为了研究这个假设，根据其活性和对mGAT1-4的亚型选择性，设计，合成和评估了新的GABA摄取抑制剂。在丝氨酸和GABA类似物的新的功能化氨基酸衍生物中，发现了具有优先mGAT3 / 4抑制活性的化合物。对两个选定的命中（19b和31c）进行体内测试。我们在von Frey试验中发现了糖尿病和奥沙利铂诱导的神经性疼痛模型中具有统计学意义的抗痛觉异常活性。新型化合物（4-羟基丁酸，4-羟基戊酸和4-氨基丁酸衍生物和丝氨酸类似物）为mGAT3 / mGAT4抑制剂的结构-活性关系提供了新见识，并为寻找潜在治疗神经性疼痛的方法指明了新方向。有各种各样的起源。并根据其对mGAT1-4的活性和亚型选择性进行评估。在丝氨酸和GABA类似物的新的功能化氨基酸衍生物中，发现了具有优先mGAT3 / 4抑制活性的化合物。对两个选定的命中（19b和31c）进行体内测试。我们在von Frey试验中发现了糖尿病和奥沙利铂诱导的神经性疼痛模型中具有统计学意义的抗痛觉异常活性。新型化合物（4-羟基丁酸，4-羟基戊酸和4-氨基丁酸衍生物和丝氨酸类似物）为mGAT3 / mGAT4抑制剂的结构-活性关系提供了新见识，并为寻找潜在治疗神经性疼痛的方法指明了新方向。有各种各样的起源。并根据其对mGAT1-4的活性和亚型选择性进行评估。在丝氨酸和GABA类似物的新的功能化氨基酸衍生物中，发现了具有优先mGAT3 / 4抑制活性的化合物。对两个选定的命中（19b和31c）进行体内测试。我们在von Frey试验中发现了糖尿病和奥沙利铂诱导的神经性疼痛模型中具有统计学意义的抗痛觉异常活性。新型化合物（4-羟基丁酸，4-羟基戊酸和4-氨基丁酸衍生物和丝氨酸类似物）为mGAT3 / mGAT4抑制剂的结构-活性关系提供了新见识，并为寻找潜在治疗神经性疼痛的方法指明了新方向。有各种各样的起源。在丝氨酸和GABA类似物的新的功能化氨基酸衍生物中，发现了具有优先mGAT3 / 4抑制活性的化合物。对两个选定的命中（19b和31c）进行体内测试。我们在von Frey试验中发现了糖尿病和奥沙利铂诱导的神经性疼痛模型中具有统计学意义的抗痛觉异常活性。新型化合物（4-羟基丁酸，4-羟基戊酸和4-氨基丁酸衍生物和丝氨酸类似物）为mGAT3 / mGAT4抑制剂的结构-活性关系提供了新见识，并为寻找潜在治疗神经性疼痛的方法指明了新方向。有各种各样的起源。在丝氨酸和GABA类似物的新的功能化氨基酸衍生物中，发现了具有优先mGAT3 / 4抑制活性的化合物。对两个选定的命中（19b和31c）进行体内测试。我们在von Frey试验中在糖尿病和奥沙利铂诱导的神经性疼痛模型中发现了统计学上显着的抗痛觉异常活性。新型化合物（4-羟基丁酸，4-羟基戊酸和4-氨基丁酸衍生物和丝氨酸类似物）为mGAT3 / mGAT4抑制剂的结构-活性关系提供了新见识，并为寻找潜在治疗神经性疼痛的方法指明了新方向。有各种各样的起源。我们在von Frey试验中发现了糖尿病和奥沙利铂诱导的神经性疼痛模型中具有统计学意义的抗痛觉异常活性。新型化合物（4-羟基丁酸，4-羟基戊酸和4-氨基丁酸衍生物和丝氨酸类似物）为mGAT3 / mGAT4抑制剂的结构-活性关系提供了新见识，并为寻找潜在治疗神经性疼痛的方法指明了新方向。有各种各样的起源。我们在von Frey试验中发现了糖尿病和奥沙利铂诱导的神经性疼痛模型中具有统计学意义的抗痛觉异常活性。新型化合物（4-羟基丁酸，4-羟基戊酸和4-氨基丁酸衍生物和丝氨酸类似物）为mGAT3 / mGAT4抑制剂的结构-活性关系提供了新见识，并为寻找潜在治疗神经性疼痛的方法指明了新方向。有各种各样的起源。
更新日期：2019-12-29
中文翻译：
具有增强的对mGAT3 / 4的抑制活性及其对小鼠疼痛阈值的影响的新型小鼠GABA摄取抑制剂。
γ-氨基丁酸（GABA）摄取转运蛋白是膜转运蛋白，与许多神经系统疾病的病理生理学有关。某些类型的慢性疼痛似乎是由GABA能系统功能障碍引起的。小鼠GAT1转运蛋白（mGAT1）的缺乏消除了伤害性反应，这意味着mGAT1抑制是实现镇痛的适当医学方法。mGAT4转运蛋白是大脑中第二丰富的GAT亚型。然而，其生理作用尚未在中枢神经系统中被完全理解。在这项研究中，我们检查了单个分子中mGAT1和mGAT3 / mGAT4抑制的组合是否可能导致潜在的协同效应，从而改善镇痛活性以缓解神经性疼痛。为了研究这个假设，根据其活性和对mGAT1-4的亚型选择性，设计，合成和评估了新的GABA摄取抑制剂。在丝氨酸和GABA类似物的新的功能化氨基酸衍生物中，发现了具有优先mGAT3 / 4抑制活性的化合物。对两个选定的命中（19b和31c）进行体内测试。我们在von Frey试验中发现了糖尿病和奥沙利铂诱导的神经性疼痛模型中具有统计学意义的抗痛觉异常活性。新型化合物（4-羟基丁酸，4-羟基戊酸和4-氨基丁酸衍生物和丝氨酸类似物）为mGAT3 / mGAT4抑制剂的结构-活性关系提供了新见识，并为寻找潜在治疗神经性疼痛的方法指明了新方向。有各种各样的起源。并根据其对mGAT1-4的活性和亚型选择性进行评估。在丝氨酸和GABA类似物的新的功能化氨基酸衍生物中，发现了具有优先mGAT3 / 4抑制活性的化合物。对两个选定的命中（19b和31c）进行体内测试。我们在von Frey试验中发现了糖尿病和奥沙利铂诱导的神经性疼痛模型中具有统计学意义的抗痛觉异常活性。新型化合物（4-羟基丁酸，4-羟基戊酸和4-氨基丁酸衍生物和丝氨酸类似物）为mGAT3 / mGAT4抑制剂的结构-活性关系提供了新见识，并为寻找潜在治疗神经性疼痛的方法指明了新方向。有各种各样的起源。并根据其对mGAT1-4的活性和亚型选择性进行评估。在丝氨酸和GABA类似物的新的功能化氨基酸衍生物中，发现了具有优先mGAT3 / 4抑制活性的化合物。对两个选定的命中（19b和31c）进行体内测试。我们在von Frey试验中发现了糖尿病和奥沙利铂诱导的神经性疼痛模型中具有统计学意义的抗痛觉异常活性。新型化合物（4-羟基丁酸，4-羟基戊酸和4-氨基丁酸衍生物和丝氨酸类似物）为mGAT3 / mGAT4抑制剂的结构-活性关系提供了新见识，并为寻找潜在治疗神经性疼痛的方法指明了新方向。有各种各样的起源。在丝氨酸和GABA类似物的新的功能化氨基酸衍生物中，发现了具有优先mGAT3 / 4抑制活性的化合物。对两个选定的命中（19b和31c）进行体内测试。我们在von Frey试验中发现了糖尿病和奥沙利铂诱导的神经性疼痛模型中具有统计学意义的抗痛觉异常活性。新型化合物（4-羟基丁酸，4-羟基戊酸和4-氨基丁酸衍生物和丝氨酸类似物）为mGAT3 / mGAT4抑制剂的结构-活性关系提供了新见识，并为寻找潜在治疗神经性疼痛的方法指明了新方向。有各种各样的起源。在丝氨酸和GABA类似物的新的功能化氨基酸衍生物中，发现了具有优先mGAT3 / 4抑制活性的化合物。对两个选定的命中（19b和31c）进行体内测试。我们在von Frey试验中在糖尿病和奥沙利铂诱导的神经性疼痛模型中发现了统计学上显着的抗痛觉异常活性。新型化合物（4-羟基丁酸，4-羟基戊酸和4-氨基丁酸衍生物和丝氨酸类似物）为mGAT3 / mGAT4抑制剂的结构-活性关系提供了新见识，并为寻找潜在治疗神经性疼痛的方法指明了新方向。有各种各样的起源。我们在von Frey试验中发现了糖尿病和奥沙利铂诱导的神经性疼痛模型中具有统计学意义的抗痛觉异常活性。新型化合物（4-羟基丁酸，4-羟基戊酸和4-氨基丁酸衍生物和丝氨酸类似物）为mGAT3 / mGAT4抑制剂的结构-活性关系提供了新见识，并为寻找潜在治疗神经性疼痛的方法指明了新方向。有各种各样的起源。我们在von Frey试验中发现了糖尿病和奥沙利铂诱导的神经性疼痛模型中具有统计学意义的抗痛觉异常活性。新型化合物（4-羟基丁酸，4-羟基戊酸和4-氨基丁酸衍生物和丝氨酸类似物）为mGAT3 / mGAT4抑制剂的结构-活性关系提供了新见识，并为寻找潜在治疗神经性疼痛的方法指明了新方向。有各种各样的起源。
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