The HER2 pathway plays a pivotal role in cell proliferation and differentiation, while the receptor overexpression caused by amplification of HER2 gene is associated with the growth of several tumors. Previously published clinical trials have demonstrated that antibody-conjugated drugs (ADCs) remarkably improved clinical effects compared with antibodies alone for the same target. In order to provide more effective drugs, we developed Disitamab vedotin based on ADC. The antibody part was a humanized monoclonal antibody targeting HER2, the small molecule toxin was monomethyl auristatin E (MMAE), a synthetic antineoplastic agent. A protease cleavable linker covalently attached MMAE to the antibody. In this study, we characterized the toxicity profile of Disitamab vedotin through single- and repeat-dose toxicity studies in monkeys. The toxicities of small molecules and naked antibody (Disitamab) were also assessed in these studies. Monkeys were well tolerated with Disitamab vedotin at doses of 6 mg/kg, while equivalent MMAEs resulted in severe myelosuppression. This finding proves that ADCs improve the therapeutic effect. In addition, the safety profiles of Disitamab vedotin and MMAE were similar and consistent with the activation mechanism of MMAE. Toxicology finding included bone marrow/hematology toxicity and lymphoid organ toxicity, while no significant toxicity was observed in animals treated with naked antibody. These side effects were found to be consistent with data acquired from clinical phase I/II patients treated with Disitamab vedotin.

中文翻译：

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Disitamab vedotin 的临床前安全性特征：一种与 MMAE 偶联的新型抗 HER2 抗体

HER2通路在细胞增殖和分化中起关键作用，而由HER2基因扩增引起的受体过表达与多种肿瘤的生长有关。先前发表的临床试验表明，对于同一靶点，与单独使用抗体相比，抗体偶联药物 (ADC) 显着改善了临床效果。为了提供更有效的药物，我们开发了基于ADC的Disitamab vedotin。抗体部分是针对HER2的人源化单克隆抗体，小分子毒素是合成抗肿瘤药单甲基auristatin E（MMAE）。蛋白酶可切割的接头将 MMAE 共价连接到抗体上。在本研究中，我们通过猴子的单剂量和重复剂量毒性研究表征了 Disitamab vedotin 的毒性特征。在这些研究中还评估了小分子和裸抗体 (Disitamab) 的毒性。猴子对剂量为 6 mg/kg 的 Disitamab vedotin 耐受良好，而等效的 MMAE 导致严重的骨髓抑制。这一发现证明ADCs提高了治疗效果。此外，Disitamab vedotin 和 MMAE 的安全性特征相似并与 MMAE 的激活机制一致。毒理学发现包括骨髓/血液学毒性和淋巴器官毒性，而在用裸抗体处理的动物中未观察到显着毒性。发现这些副作用与从使用 Disitamab vedotin 治疗的临床 I/II 期患者获得的数据一致。猴子对剂量为 6 mg/kg 的 Disitamab vedotin 耐受良好，而等效的 MMAE 导致严重的骨髓抑制。这一发现证明ADCs提高了治疗效果。此外，Disitamab vedotin 和 MMAE 的安全性特征相似并与 MMAE 的激活机制一致。毒理学发现包括骨髓/血液学毒性和淋巴器官毒性，而在用裸抗体处理的动物中未观察到显着毒性。发现这些副作用与从使用 Disitamab vedotin 治疗的临床 I/II 期患者获得的数据一致。猴子对剂量为 6 mg/kg 的 Disitamab vedotin 耐受良好，而等效的 MMAE 导致严重的骨髓抑制。这一发现证明ADCs提高了治疗效果。此外，Disitamab vedotin 和 MMAE 的安全性特征相似并与 MMAE 的激活机制一致。毒理学发现包括骨髓/血液学毒性和淋巴器官毒性，而在用裸抗体处理的动物中未观察到显着毒性。发现这些副作用与从使用 Disitamab vedotin 治疗的临床 I/II 期患者获得的数据一致。Disitamab vedotin 和 MMAE 的安全性特征相似并与 MMAE 的激活机制一致。毒理学发现包括骨髓/血液学毒性和淋巴器官毒性，而在用裸抗体处理的动物中未观察到显着毒性。发现这些副作用与从使用 Disitamab vedotin 治疗的临床 I/II 期患者获得的数据一致。Disitamab vedotin 和 MMAE 的安全性特征相似并与 MMAE 的激活机制一致。毒理学发现包括骨髓/血液学毒性和淋巴器官毒性，而在用裸抗体处理的动物中未观察到显着毒性。发现这些副作用与从使用 Disitamab vedotin 治疗的临床 I/II 期患者获得的数据一致。