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Ancestral-sequence reconstruction unveils the structural basis of function in mammalian FMOs.
Nature Structural & Molecular Biology ( IF 12.5 ) Pub Date : 2019-12-23 , DOI: 10.1038/s41594-019-0347-2 Callum R Nicoll 1 , Gautier Bailleul 2 , Filippo Fiorentini 1 , María Laura Mascotti 3 , Marco W Fraaije 2 , Andrea Mattevi 1
Nature Structural & Molecular Biology ( IF 12.5 ) Pub Date : 2019-12-23 , DOI: 10.1038/s41594-019-0347-2 Callum R Nicoll 1 , Gautier Bailleul 2 , Filippo Fiorentini 1 , María Laura Mascotti 3 , Marco W Fraaije 2 , Andrea Mattevi 1
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Flavin-containing monooxygenases (FMOs) are ubiquitous in all domains of life and metabolize a myriad of xenobiotics, including toxins, pesticides and drugs. However, despite their pharmacological importance, structural information remains bereft. To further our understanding behind their biochemistry and diversity, we used ancestral-sequence reconstruction, kinetic and crystallographic techniques to scrutinize three ancient mammalian FMOs: AncFMO2, AncFMO3-6 and AncFMO5. Remarkably, all AncFMOs could be crystallized and were structurally resolved between 2.7- and 3.2-Å resolution. These crystal structures depict the unprecedented topology of mammalian FMOs. Each employs extensive membrane-binding features and intricate substrate-profiling tunnel networks through a conspicuous membrane-adhering insertion. Furthermore, a glutamate-histidine switch is speculated to induce the distinctive Baeyer-Villiger oxidation activity of FMO5. The AncFMOs exhibited catalysis akin to human FMOs and, with sequence identities between 82% and 92%, represent excellent models. Our study demonstrates the power of ancestral-sequence reconstruction as a strategy for the crystallization of proteins.
中文翻译：
祖先序列重建揭示了哺乳动物 FMO 功能的结构基础。
含黄素的单加氧酶 (FMO) 普遍存在于生命的所有领域，并代谢无数外源性物质，包括毒素、杀虫剂和药物。然而，尽管它们具有药理学重要性，但结构信息仍然缺失。为了进一步了解它们的生物化学和多样性，我们使用祖先序列重建、动力学和晶体学技术来仔细检查三种古老的哺乳动物 FMO：AncFMO2、AncFMO3-6 和 AncFMO5。值得注意的是，所有 AncFMO 都可以结晶，并且在 2.7 和 3.2 Å 分辨率之间进行结构解析。这些晶体结构描绘了哺乳动物 FMO 前所未有的拓扑结构。每个都采用广泛的膜结合特征和复杂的底物分析隧道网络，通过显眼的膜粘附插入。此外，推测谷氨酸-组氨酸开关诱导 FMO5 独特的 Baeyer-Villiger 氧化活性。AncFMOs 表现出类似于人类 FMOs 的催化作用，序列同一性在 82% 到 92% 之间，代表了优秀的模型。我们的研究证明了祖先序列重建作为蛋白质结晶策略的力量。
更新日期：2019-12-23
中文翻译：
祖先序列重建揭示了哺乳动物 FMO 功能的结构基础。
含黄素的单加氧酶 (FMO) 普遍存在于生命的所有领域，并代谢无数外源性物质，包括毒素、杀虫剂和药物。然而，尽管它们具有药理学重要性，但结构信息仍然缺失。为了进一步了解它们的生物化学和多样性，我们使用祖先序列重建、动力学和晶体学技术来仔细检查三种古老的哺乳动物 FMO：AncFMO2、AncFMO3-6 和 AncFMO5。值得注意的是，所有 AncFMO 都可以结晶，并且在 2.7 和 3.2 Å 分辨率之间进行结构解析。这些晶体结构描绘了哺乳动物 FMO 前所未有的拓扑结构。每个都采用广泛的膜结合特征和复杂的底物分析隧道网络，通过显眼的膜粘附插入。此外，推测谷氨酸-组氨酸开关诱导 FMO5 独特的 Baeyer-Villiger 氧化活性。AncFMOs 表现出类似于人类 FMOs 的催化作用，序列同一性在 82% 到 92% 之间，代表了优秀的模型。我们的研究证明了祖先序列重建作为蛋白质结晶策略的力量。
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