Redundant mechanisms support immunoglobulin A (IgA) responses to intestinal antigens. These include multiple priming sites [mesenteric lymph nodes (MLNs), Peyer's patches, and isolated lymphoid follicles] and various cytokines that promote class switch to IgA, even in the absence of T cells. Despite these backup mechanisms, vaccination against enteric pathogens such as rotavirus has limited success in some populations. Genetic and environmental signals experienced during early life are known to influence mucosal immunity, yet the mechanisms for how these exposures operate remain unclear. Here, we used rotavirus infection to follow antigen-specific IgA responses through time and in different gut compartments. Using genetic and pharmacological approaches, we tested the role of the lymphotoxin (LT) pathway-known to support IgA responses-at different developmental stages. We found that LT-β receptor (LTβR) signaling in early life programs intestinal IgA responses in adulthood by affecting antibody class switch recombination to IgA and subsequent generation of IgA antibody-secreting cells within an intact MLN. In addition, early-life LTβR signaling dictates the phenotype and function of MLN stromal cells to support IgA responses in the adult. Collectively, our studies uncover new mechanistic insights into how early-life LTβR signaling affects mucosal immune responses during adulthood.

中文翻译：

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通过淋巴毒素途径对肠系膜淋巴结间质细胞身份进行早期编程可调节成年粘膜免疫力。

冗余机制支持免疫球蛋白A（IgA）对肠道抗原的反应。这些包括多个启动位点[肠系膜淋巴结（MLN），派伊尔氏淋巴结和分离的淋巴滤泡]，以及即使在没有T细胞的情况下也能促进类转换为IgA的各种细胞因子。尽管有这些备用机制，但在某些人群中，针对轮状病毒等肠道病原体的疫苗接种却取得了有限的成功。众所周知，生命早期经历的遗传和环境信号会影响粘膜免疫力，但目前尚不清楚这些暴露如何发生的机制。在这里，我们使用轮状病毒感染来追踪抗原特异性IgA反应的时间，以及在不同的肠道隔室中的反应。使用遗传和药理学方法，我们测试了已知在不同发育阶段支持IgA反应的淋巴毒素（LT）途径的作用。我们发现，早年的LT-β受体（LTβR）信号传导通过影响抗体类别转换重组至IgA以及随后在完整的MLN中生成IgA抗体分泌细胞的过程，在成年期对肠道IgA反应进行编程。此外，生命早期的LTβR信号决定了MLN基质细胞的表型和功能，以支持成年人的IgA反应。总的来说，我们的研究揭示了关于早期LTβR信号传导如何影响成年期粘膜免疫反应的新机制。我们发现，早年的LT-β受体（LTβR）信号传导通过影响抗体类别转换重组至IgA以及随后在完整的MLN中生成IgA抗体分泌细胞的过程，在成年期对肠道IgA应答进行编程。此外，生命早期的LTβR信号决定了MLN基质细胞的表型和功能，以支持成年人的IgA反应。总的来说，我们的研究揭示了关于早期LTβR信号传导如何影响成年期粘膜免疫反应的新机制。我们发现，早年的LT-β受体（LTβR）信号传导通过影响抗体类别转换重组至IgA以及随后在完整的MLN中生成IgA抗体分泌细胞的过程，在成年期对肠道IgA应答进行编程。此外，生命早期的LTβR信号决定了MLN基质细胞的表型和功能，以支持成年人的IgA反应。总的来说，我们的研究揭示了关于早期LTβR信号传导如何影响成年期粘膜免疫反应的新机制。