Optic atrophy type 1 protein (OPA1), a dynamin-related GTPase, that, in addition to mitochondrial fusion, plays an important role in maintaining the structural organization and integrity of the inner mitochondrial membrane (IMM). OPA1 exists in two forms: IMM-bound long-OPA1 (L-OPA1) and soluble short-OPA1 (S-OPA1), a product of L-OPA1 proteolytic cleavage localized in the intermembrane space. In addition to OPA1, the structural and functional integrity of IMM can be regulated by changes in the matrix volume due to the opening/closure of permeability transition pores (PTP). Herein, we investigated the crosstalk between the PTP and OPA1 to clarify whether PTP opening is involved in OPA1-mediated regulation of respiratory chain supercomplexes (RCS) assembly using cardiac mitochondria and cell line. We found that: 1) Proteolytic cleavage of L-OPA1 is stimulated by PTP-induced mitochondrial swelling, 2) OPA1 knockdown reduces PTP-induced mitochondrial swelling but enhances ROS production, 3) OPA1 deficiency impairs the RCS assembly associated with diminished ETC activity and oxidative phosphorylation, 4) OPA1 has no physical interaction with phospholipid scramblase 3 although OPA1 downregulation increases expression of the scramblase. Thus, this study demonstrates that L-OPA1 cleavage depends on the PTP-induced mitochondrial swelling suggesting a regulatory role of the PTP-OPA1 axis in RCS assembly and mitochondrial bioenergetics.

中文翻译：

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OPA1 调节呼吸超复合体的组装：线粒体肿胀的作用

视神经萎缩 1 型蛋白 (OPA1) 是一种动力蛋白相关 GTP 酶，除线粒体融合外，在维持线粒体内膜 (IMM) 的结构组织和完整性方面也起着重要作用。OPA1 以两种形式存在：IMM 结合的长 OPA1 (L-OPA1) 和可溶性短 OPA1 (S-OPA1)，L-OPA1 蛋白水解切割的产物位于膜间隙。除了 OPA1 外，IMM 的结构和功能完整性还可以通过渗透性过渡孔 (PTP) 的开/关引起的基质体积变化进行调节。在此，我们研究了 PTP 和 OPA1 之间的串扰，以阐明 PTP 开放是否涉及 OPA1 介导的使用心脏线粒体和细胞系的呼吸链超级复合物 (RCS) 组装的调节。我们发现：1) L-OPA1 的蛋白水解裂解受 PTP 诱导的线粒体肿胀刺激，2) OPA1 敲低减少 PTP 诱导的线粒体肿胀但增强 ROS 产生，3) OPA1 缺乏会损害与 ETC 活性降低和氧化磷酸化相关的 RCS 组装，4 ) OPA1 与磷脂加扰酶 3 没有物理相互作用，尽管 OPA1 下调增加了加扰酶的表达。因此，这项研究表明 L-OPA1 切割取决于 PTP 诱导的线粒体肿胀，这表明 PTP-OPA1 轴在 RCS 组装和线粒体生物能学中的调节作用。3) OPA1 缺乏会损害与 ETC 活性降低和氧化磷酸化相关的 RCS 组装，4) OPA1 与磷脂加扰酶 3 没有物理相互作用，尽管 OPA1 下调增加了加扰酶的表达。因此，这项研究表明 L-OPA1 切割取决于 PTP 诱导的线粒体肿胀，这表明 PTP-OPA1 轴在 RCS 组装和线粒体生物能学中的调节作用。3) OPA1 缺乏会损害与 ETC 活性降低和氧化磷酸化相关的 RCS 组装，4) OPA1 与磷脂加扰酶 3 没有物理相互作用，尽管 OPA1 下调增加了加扰酶的表达。因此，这项研究表明 L-OPA1 切割取决于 PTP 诱导的线粒体肿胀，这表明 PTP-OPA1 轴在 RCS 组装和线粒体生物能学中的调节作用。