Gastric cancer ranks as the third leading cause of cancer-related death worldwide. The uncontrolled tumor growth and robust metastasis are key factors to cause the cancer patient death. Mechanistically, aberrant activation of Notch and NF-κB signaling pathways plays pivotal roles in the initiation and metastasis of gastric cancer. Despite great efforts have been made in recent decades, the effective drug against the advanced and metastatic gastric cancer is still lacking in the clinical setting. In this study, we found that triptonide, a small molecule (MW358) purified from the traditional Chinese medicinal herb Tripterygium wilfordii Hook F, effectively suppressed tumor growth and metastasis in xenograft mice without obvious toxicity at the doses we tested, resulting in potent anti-gastric cancer effect with low toxicity. Triptonide markedly inhibited human metastatic gastric cancer cell migration, invasion, proliferation, and tumorigenicity. Molecular mechanistic studies revealed that triptonide significantly reduced Notch1 protein levels in metastatic gastric cancer cells through degrading the oncogenic protein Notch1 via the ubiquitin-proteasome pathway. Consequently, the levels of Notch1 downstream proteins RBPJ, IKKα, IKKβ were significantly diminished, and nuclear factor-kappa B (NF-κB) phosphorylation was significantly reduced. Together, triptonide effectively suppresses gastric cancer growth and metastasis via inhibition of the oncogenic Notch1 and NF-κB signaling pathways. Our findings provide a new strategy and drug candidate for treatment of the advanced and metastatic gastric cancer.

中文翻译：

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雷公藤甲素通过抑制致癌的Notch1和NF-κB信号通路来有效抑制胃肿瘤的生长和转移。

胃癌是全世界与癌症相关的死亡的第三大主要原因。不受控制的肿瘤生长和强大的转移能力是导致癌症患者死亡的关键因素。从机制上讲，Notch和NF-κB信号通路的异常激活在胃癌的发生和转移中起着关键作用。尽管近几十年来已经做出了很大的努力，但是在临床环境中仍然缺乏针对晚期和转移性胃癌的有效药物。在这项研究中，我们发现从传统中药雷公藤（Triptygium wilfordii Hook F）中纯化出的小分子雷公藤甲素（MW358）能有效抑制异种移植小鼠的肿瘤生长和转移，而在我们测试的剂量下却没有明显的毒性，从而产生有效的抗胃癌作用低毒。雷公藤甲素显着抑制人类转移性胃癌细胞的迁移，侵袭，增殖和致瘤性。分子机理研究表明，雷公藤甲素可通过遍在蛋白-蛋白酶体途径降解致癌蛋白Notch1，从而显着降低转移性胃癌细胞中Notch1蛋白的水平。因此，Notch1下游蛋白RBPJ，IKKα，IKKβ的水平显着降低，核因子-κB（NF-κB）磷酸化显着降低。雷公藤内酯一起通过抑制致癌的Notch1和NF-κB信号通路有效抑制胃癌的生长和转移。我们的发现为治疗晚期和转移性胃癌提供了新的策略和候选药物。增殖和致瘤性。分子机理研究表明，雷公藤甲素可通过遍在蛋白-蛋白酶体途径降解致癌蛋白Notch1，从而显着降低转移性胃癌细胞中Notch1蛋白的水平。因此，Notch1下游蛋白RBPJ，IKKα，IKKβ的水平显着降低，核因子-κB（NF-κB）磷酸化显着降低。雷公藤内酯一起通过抑制致癌的Notch1和NF-κB信号通路有效抑制胃癌的生长和转移。我们的发现为治疗晚期和转移性胃癌提供了新的策略和候选药物。增殖和致瘤性。分子机理研究表明，雷公藤甲素可通过遍在蛋白-蛋白酶体途径降解致癌蛋白Notch1，从而显着降低转移性胃癌细胞中Notch1蛋白的水平。因此，Notch1下游蛋白RBPJ，IKKα，IKKβ的水平显着降低，核因子-κB（NF-κB）磷酸化显着降低。雷公藤内酯一起通过抑制致癌的Notch1和NF-κB信号通路有效抑制胃癌的生长和转移。我们的发现为治疗晚期和转移性胃癌提供了新的策略和候选药物。分子机理研究表明，雷公藤甲素可通过遍在蛋白-蛋白酶体途径降解致癌蛋白Notch1，从而显着降低转移性胃癌细胞中Notch1蛋白的水平。因此，Notch1下游蛋白RBPJ，IKKα，IKKβ的水平显着降低，核因子-κB（NF-κB）磷酸化显着降低。雷公藤内酯一起通过抑制致癌的Notch1和NF-κB信号通路有效抑制胃癌的生长和转移。我们的发现为治疗晚期和转移性胃癌提供了新的策略和候选药物。分子机理研究表明，雷公藤甲素可通过遍在蛋白-蛋白酶体途径降解致癌蛋白Notch1，从而显着降低转移性胃癌细胞中Notch1蛋白的水平。因此，Notch1下游蛋白RBPJ，IKKα，IKKβ的水平显着降低，核因子-κB（NF-κB）磷酸化显着降低。雷公藤内酯一起通过抑制致癌的Notch1和NF-κB信号通路有效抑制胃癌的生长和转移。我们的发现为治疗晚期和转移性胃癌提供了新的策略和候选药物。核因子-κB（NF-κB）的磷酸化明显降低。雷公藤内酯一起通过抑制致癌的Notch1和NF-κB信号通路有效抑制胃癌的生长和转移。我们的发现为治疗晚期和转移性胃癌提供了新的策略和候选药物。核因子-κB（NF-κB）的磷酸化明显降低。雷公藤内酯一起通过抑制致癌的Notch1和NF-κB信号通路有效抑制胃癌的生长和转移。我们的发现为治疗晚期和转移性胃癌提供了新的策略和候选药物。