It has long been known that there is decreased mitochondrial function in several tissues of Niemann-Pick C1 model mice and cultured cells. These defects contribute to the accumulation of Reactive Oxygen Species (ROS) and tissue damage. It is also well established that there is increased unesterified cholesterol, stored in late endosomes/lysosomes, in many tissues in mutant humans, mouse models, and mutant cultured cells. Using a mouse model with an NPC1 point mutation that is more typical of the most common form of the disease, and highly purified liver mitochondria, we find markedly decreased mitochondrial membrane cholesterol. This is compared to previous reports of increased mitochondrial membrane cholesterol. We also find that, although in wild-type or heterozygous mitochondria cytochrome c oxidase (COX) activity decreases with age as expected, surprisingly, COX activity in homozygous mutant mice improves with age. COX activity is less than half of wild-type amounts in young mutant mice but later reaches wild-type levels while total liver cholesterol is decreasing. Mutant mice also contain a decreased number of mitochondria that are morphologically abnormal. We suggest that the decreased mitochondrial membrane cholesterol is causative for the mitochondrial energy defects. In addition, we find that the mitochondrial stress regulator protein MNRR1 can stimulate NPC1 synthesis and is deficient in mutant mouse livers. Furthermore, the age curve of MNRR1 deficiency paralleled levels of total cholesterol. The role of such altered mitochondria in initiating the abnormal autophagy and neuroinflammation found in NPC1 mouse models is discussed.

中文翻译：

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Niemann-Pick C1、Npc1 幼年点突变小鼠模型肝线粒体膜胆固醇降低

人们早就知道，Niemann-Pick C1 模型小鼠和培养细胞的几种组织中的线粒体功能下降。这些缺陷会导致活性氧 (ROS) 的积累和组织损伤。还公认的是，在突变人类、小鼠模型和突变培养细胞的许多组织中，储存在晚期内体/溶酶体中的未酯化胆固醇增加。使用具有 NPC1 点突变的小鼠模型，这是最常见的疾病形式，以及高度纯化的肝线粒体，我们发现线粒体膜胆固醇显着降低。这与先前关于线粒体膜胆固醇增加的报道相比较。我们还发现，尽管在野生型或杂合线粒体中，细胞色素 c 氧化酶 (COX) 活性如预期的随着年龄的增长而降低，令人惊讶的是，纯合突变小鼠的 COX 活性随着年龄的增长而提高。在年轻的突变小鼠中，COX 活性不到野生型数量的一半，但后来达到野生型水平，同时肝脏总胆固醇正在下降。突变小鼠还含有数量减少的形态异常的线粒体。我们认为线粒体膜胆固醇降低是线粒体能量缺陷的原因。此外，我们发现线粒体应激调节蛋白 MNRR1 可以刺激 NPC1 合成并且在突变小鼠肝脏中存在缺陷。此外，MNRR1 缺乏的年龄曲线与总胆固醇水平平行。讨论了这种改变的线粒体在启动 NPC1 小鼠模型中发现的异常自噬和神经炎症中的作用。纯合突变小鼠中的 COX 活性随着年龄的增长而提高。在年轻的突变小鼠中，COX 活性不到野生型数量的一半，但后来达到野生型水平，同时肝脏总胆固醇正在下降。突变小鼠还含有数量减少的形态异常的线粒体。我们认为线粒体膜胆固醇降低是线粒体能量缺陷的原因。此外，我们发现线粒体应激调节蛋白 MNRR1 可以刺激 NPC1 合成并且在突变小鼠肝脏中存在缺陷。此外，MNRR1 缺乏的年龄曲线与总胆固醇水平平行。讨论了这种改变的线粒体在启动 NPC1 小鼠模型中发现的异常自噬和神经炎症中的作用。纯合突变小鼠中的 COX 活性随着年龄的增长而提高。在年轻的突变小鼠中，COX 活性不到野生型数量的一半，但后来达到野生型水平，同时肝脏总胆固醇正在下降。突变小鼠还含有数量减少的形态异常的线粒体。我们认为线粒体膜胆固醇降低是线粒体能量缺陷的原因。此外，我们发现线粒体应激调节蛋白 MNRR1 可以刺激 NPC1 合成并且在突变小鼠肝脏中存在缺陷。此外，MNRR1 缺乏的年龄曲线与总胆固醇水平平行。讨论了这种改变的线粒体在启动 NPC1 小鼠模型中发现的异常自噬和神经炎症中的作用。在年轻的突变小鼠中，COX 活性不到野生型数量的一半，但后来达到野生型水平，同时肝脏总胆固醇正在下降。突变小鼠还含有数量减少的形态异常的线粒体。我们认为线粒体膜胆固醇降低是线粒体能量缺陷的原因。此外，我们发现线粒体应激调节蛋白 MNRR1 可以刺激 NPC1 合成并且在突变小鼠肝脏中存在缺陷。此外，MNRR1 缺乏的年龄曲线与总胆固醇水平平行。讨论了这种改变的线粒体在启动 NPC1 小鼠模型中发现的异常自噬和神经炎症中的作用。在年轻的突变小鼠中，COX 活性不到野生型数量的一半，但后来达到野生型水平，同时肝脏总胆固醇正在下降。突变小鼠还含有数量减少的形态异常的线粒体。我们认为线粒体膜胆固醇降低是线粒体能量缺陷的原因。此外，我们发现线粒体应激调节蛋白 MNRR1 可以刺激 NPC1 合成并且在突变小鼠肝脏中存在缺陷。此外，MNRR1 缺乏的年龄曲线与总胆固醇水平平行。讨论了这种改变的线粒体在启动 NPC1 小鼠模型中发现的异常自噬和神经炎症中的作用。突变小鼠还含有数量减少的形态异常的线粒体。我们认为线粒体膜胆固醇降低是线粒体能量缺陷的原因。此外，我们发现线粒体应激调节蛋白 MNRR1 可以刺激 NPC1 合成并且在突变小鼠肝脏中存在缺陷。此外，MNRR1 缺乏的年龄曲线与总胆固醇水平平行。讨论了这种改变的线粒体在启动 NPC1 小鼠模型中发现的异常自噬和神经炎症中的作用。突变小鼠还含有数量减少的形态异常的线粒体。我们认为线粒体膜胆固醇降低是线粒体能量缺陷的原因。此外，我们发现线粒体应激调节蛋白 MNRR1 可以刺激 NPC1 合成并且在突变小鼠肝脏中存在缺陷。此外，MNRR1 缺乏的年龄曲线与总胆固醇水平平行。讨论了这种改变的线粒体在启动 NPC1 小鼠模型中发现的异常自噬和神经炎症中的作用。我们发现线粒体应激调节蛋白 MNRR1 可以刺激 NPC1 合成，并且在突变小鼠肝脏中存在缺陷。此外，MNRR1 缺乏的年龄曲线与总胆固醇水平平行。讨论了这种改变的线粒体在启动 NPC1 小鼠模型中发现的异常自噬和神经炎症中的作用。我们发现线粒体应激调节蛋白 MNRR1 可以刺激 NPC1 合成，并且在突变小鼠肝脏中存在缺陷。此外，MNRR1 缺乏的年龄曲线与总胆固醇水平平行。讨论了这种改变的线粒体在启动 NPC1 小鼠模型中发现的异常自噬和神经炎症中的作用。