AIMS Deregulation of epigenetic processes and aberrant gene expression are important mechanisms in heart failure. Here we studied the potential relevance of m6A RNA methylation in heart failure development. METHODS AND RESULTS We analysed m6A RNA methylation via next-generation sequencing. We found that approximately one quarter of the transcripts in the healthy mouse and human heart exhibit m6A RNA methylation. During progression to heart failure we observed that changes in m6A RNA methylation exceed changes in gene expression both in mouse and human. RNAs with altered m6A RNA methylation were mainly linked to metabolic and regulatory pathways, while changes in RNA expression level mainly represented changes in structural plasticity. Mechanistically, we could link m6A RNA methylation to altered RNA translation and protein production. Interestingly, differentially methylated but not differentially expressed RNAs showed differential polysomal occupancy, indicating transcription-independent modulation of translation. Furthermore, mice with a cardiomyocyte restricted knockout of the RNA demethylase Fto exhibited an impaired cardiac function compared to control mice. CONCLUSIONS We could show that m6A landscape is altered in heart hypertrophy and heart failure. m6A RNA methylation changes lead to changes in protein abundance, unconnected to mRNA levels. This uncovers a new transcription-independent mechanisms of translation regulation. Therefore, our data suggest that modulation of epitranscriptomic processes such as m6A methylation might be an interesting target for therapeutic interventions.

中文翻译：

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m6A RNA甲基化的变化通过调节翻译促进心力衰竭的进展。

AIMS表观遗传过程的失调和异常基因表达是心力衰竭的重要机制。在这里，我们研究了m6A RNA甲基化与心力衰竭发展的潜在相关性。方法和结果我们通过下一代测序分析了m6A RNA甲基化。我们发现健康小鼠和人心脏中大约四分之一的转录本表现出m6A RNA甲基化。在发展为心力衰竭的过程中，我们观察到m6A RNA甲基化的变化超过了小鼠和人类基因表达的变化。具有改变的m6A RNA甲基化的RNA主要与代谢和调节途径有关，而RNA表达水平的变化主要代表结构可塑性的变化。从机制上讲，我们可以将m6A RNA甲基化与改变的RNA翻译和蛋白质产生联系起来。有趣的是，差异甲基化但未差异表达的RNA显示出差异的多体占有率，表明翻译的转录非依赖性调节。此外，与对照小鼠相比，具有心肌细胞限制的RNA脱甲基酶Fto敲除的小鼠表现出受损的心脏功能。结论我们可以证明m6A的景观在心脏肥大和心力衰竭中发生了改变。m6A RNA甲基化变化导致蛋白质丰度变化，与mRNA水平无关。这揭示了一种新的非转录独立的翻译调控机制。因此，我们的数据表明，转录上的转录过程如m6A甲基化的调节可能是治疗干预的一个有趣目标。差异甲基化但未差异表达的RNA显示差异的多体占有率，表明翻译的转录独立调节。此外，与对照小鼠相比，具有心肌细胞限制的RNA脱甲基酶Fto敲除的小鼠表现出受损的心脏功能。结论我们可以证明m6A的景观在心脏肥大和心力衰竭中得到了改变。m6A RNA甲基化变化导致蛋白质丰度变化，与mRNA水平无关。这揭示了一种新的独立于转录的翻译调控机制。因此，我们的数据表明，转录上的转录过程如m6A甲基化的调节可能是治疗干预的一个有趣目标。差异甲基化但未差异表达的RNA显示差异的多体占有率，表明翻译的转录独立调节。此外，与对照小鼠相比，具有心肌细胞限制的RNA脱甲基酶Fto敲除的小鼠表现出受损的心脏功能。结论我们可以证明m6A的景观在心脏肥大和心力衰竭中得到了改变。m6A RNA甲基化变化导致蛋白质丰度变化，与mRNA水平无关。这揭示了一种新的独立于转录的翻译调控机制。因此，我们的数据表明，转录上的转录过程如m6A甲基化的调节可能是治疗干预的一个有趣目标。与对照小鼠相比，具有心肌细胞限制的RNA脱甲基酶Fto敲除的小鼠表现出受损的心脏功能。结论我们可以证明m6A的景观在心脏肥大和心力衰竭中得到了改变。m6A RNA甲基化变化导致蛋白质丰度变化，与mRNA水平无关。这揭示了一种新的非转录独立的翻译调控机制。因此，我们的数据表明，转录上的转录过程如m6A甲基化的调节可能是治疗干预的一个有趣目标。与对照小鼠相比，具有心肌细胞限制的RNA脱甲基酶Fto敲除的小鼠表现出受损的心脏功能。结论我们可以证明m6A的景观在心脏肥大和心力衰竭中得到了改变。m6A RNA甲基化变化导致蛋白质丰度变化，与mRNA水平无关。这揭示了一种新的独立于转录的翻译调控机制。因此，我们的数据表明，转录上的转录过程如m6A甲基化的调节可能是治疗干预的一个有趣目标。m6A RNA甲基化变化导致蛋白质丰度变化，与mRNA水平无关。这揭示了一种新的独立于转录的翻译调控机制。因此，我们的数据表明，转录上的转录过程如m6A甲基化的调节可能是治疗干预的一个有趣目标。m6A RNA甲基化变化导致蛋白质丰度变化，与mRNA水平无关。这揭示了一种新的独立于转录的翻译调控机制。因此，我们的数据表明，转录上的转录过程如m6A甲基化的调节可能是治疗干预的一个有趣目标。