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Effective targeting of NAMPT in patient-derived xenograft models of high-risk pediatric acute lymphoblastic leukemia.
Leukemia ( IF 12.8 ) Pub Date : 2019-12-17 , DOI: 10.1038/s41375-019-0683-6 Klaartje Somers 1 , Kathryn Evans 1 , Leanna Cheung 1 , Mawar Karsa 1 , Tara Pritchard 1 , Angelika Kosciolek 1 , Angelika Bongers 1 , Ali El-Ayoubi 1 , Helen Forgham 1, 2 , Shiloh Middlemiss 1 , Chelsea Mayoh 1 , Luke Jones 1 , Mahima Gupta 3 , Ursula R Kees 4 , Olga Chernova 3 , Lioubov Korotchkina 3 , Andrei V Gudkov 3, 5 , Stephen W Erickson 6 , Beverly Teicher 7 , Malcolm A Smith 7 , Murray D Norris 1, 8 , Michelle Haber 1 , Richard B Lock 1 , Michelle J Henderson 1
Leukemia ( IF 12.8 ) Pub Date : 2019-12-17 , DOI: 10.1038/s41375-019-0683-6 Klaartje Somers 1 , Kathryn Evans 1 , Leanna Cheung 1 , Mawar Karsa 1 , Tara Pritchard 1 , Angelika Kosciolek 1 , Angelika Bongers 1 , Ali El-Ayoubi 1 , Helen Forgham 1, 2 , Shiloh Middlemiss 1 , Chelsea Mayoh 1 , Luke Jones 1 , Mahima Gupta 3 , Ursula R Kees 4 , Olga Chernova 3 , Lioubov Korotchkina 3 , Andrei V Gudkov 3, 5 , Stephen W Erickson 6 , Beverly Teicher 7 , Malcolm A Smith 7 , Murray D Norris 1, 8 , Michelle Haber 1 , Richard B Lock 1 , Michelle J Henderson 1
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The prognosis for children diagnosed with high-risk acute lymphoblastic leukemia (ALL) remains suboptimal, and more potent and less toxic treatments are urgently needed. We investigated the efficacy of a novel nicotinamide phosphoribosyltransferase inhibitor, OT-82, against a panel of patient-derived xenografts (PDXs) established from high-risk and poor outcome pediatric ALL cases. OT-82 was well-tolerated and demonstrated impressive single agent in vivo efficacy, achieving significant leukemia growth delay in 95% (20/21) and disease regression in 86% (18/21) of PDXs. In addition, OT-82 enhanced the efficacy of the established drugs cytarabine and dasatinib and, as a single agent, showed similar efficacy as an induction-type regimen combining three drugs used to treat pediatric ALL. OT-82 exerted its antileukemic action by depleting NAD+ and ATP, inhibiting the NAD+-requiring DNA damage repair enzyme PARP-1, increasing mitochondrial ROS levels and inducing DNA damage, culminating in apoptosis induction. OT-82 sensitivity was associated with the occurrence of mutations in major DNA damage response genes, while OT-82 resistance was characterized by high expression levels of CD38. In conclusion, our study provides evidence that OT-82, as a single agent, and in combination with established drugs, is a promising new therapeutic strategy for a broad spectrum of high-risk pediatric ALL for which improved therapies are urgently needed.
中文翻译：
NAMPT 在高危儿科急性淋巴细胞白血病患者衍生异种移植模型中的有效靶向。
诊断为高危急性淋巴细胞白血病 (ALL) 的儿童的预后仍然欠佳，迫切需要更有效、毒性更小的治疗方法。我们研究了一种新型烟酰胺磷酸核糖基转移酶抑制剂 OT-82 对一组由高风险和不良结果儿科 ALL 病例建立的患者衍生异种移植物 (PDX) 的疗效。OT-82 具有良好的耐受性，并显示出令人印象深刻的单药体内疗效，在 95% (20/21) 的 PDX 中实现了显着的白血病生长延迟和在 86% (18/21) 的疾病消退。此外，OT-82 增强了既定药物阿糖胞苷和达沙替尼的疗效，并且作为单一药物，显示出与联合用于治疗小儿 ALL 的三种药物的诱导型方案相似的疗效。OT-82 通过消耗 NAD+ 和 ATP 发挥其抗白血病作用，抑制需要 NAD+ 的 DNA 损伤修复酶 PARP-1，增加线粒体 ROS 水平并诱导 DNA 损伤，最终诱导细胞凋亡。OT-82 敏感性与主要 DNA 损伤反应基因突变的发生有关，而 OT-82 抗性的特征是 CD38 的高表达水平。总之，我们的研究提供的证据表明，OT-82 作为单一药物，并与已建立的药物联合使用，是一种有前途的新治疗策略，用于治疗急需改进治疗的广泛高危儿科 ALL。而 OT-82 抗性的特点是 CD38 的高表达水平。总之，我们的研究提供的证据表明，OT-82 作为单一药物，并与已建立的药物联合使用，是一种有前途的新治疗策略，用于治疗急需改进治疗的广泛高危儿科 ALL。而 OT-82 抗性的特点是 CD38 的高表达水平。总之，我们的研究提供的证据表明，OT-82 作为单一药物，并与已建立的药物联合使用，是一种有前途的新治疗策略，用于治疗急需改进治疗的广泛高危儿科 ALL。
更新日期：2019-12-18
中文翻译：
NAMPT 在高危儿科急性淋巴细胞白血病患者衍生异种移植模型中的有效靶向。
诊断为高危急性淋巴细胞白血病 (ALL) 的儿童的预后仍然欠佳，迫切需要更有效、毒性更小的治疗方法。我们研究了一种新型烟酰胺磷酸核糖基转移酶抑制剂 OT-82 对一组由高风险和不良结果儿科 ALL 病例建立的患者衍生异种移植物 (PDX) 的疗效。OT-82 具有良好的耐受性，并显示出令人印象深刻的单药体内疗效，在 95% (20/21) 的 PDX 中实现了显着的白血病生长延迟和在 86% (18/21) 的疾病消退。此外，OT-82 增强了既定药物阿糖胞苷和达沙替尼的疗效，并且作为单一药物，显示出与联合用于治疗小儿 ALL 的三种药物的诱导型方案相似的疗效。OT-82 通过消耗 NAD+ 和 ATP 发挥其抗白血病作用，抑制需要 NAD+ 的 DNA 损伤修复酶 PARP-1，增加线粒体 ROS 水平并诱导 DNA 损伤，最终诱导细胞凋亡。OT-82 敏感性与主要 DNA 损伤反应基因突变的发生有关，而 OT-82 抗性的特征是 CD38 的高表达水平。总之，我们的研究提供的证据表明，OT-82 作为单一药物，并与已建立的药物联合使用，是一种有前途的新治疗策略，用于治疗急需改进治疗的广泛高危儿科 ALL。而 OT-82 抗性的特点是 CD38 的高表达水平。总之，我们的研究提供的证据表明，OT-82 作为单一药物，并与已建立的药物联合使用，是一种有前途的新治疗策略，用于治疗急需改进治疗的广泛高危儿科 ALL。而 OT-82 抗性的特点是 CD38 的高表达水平。总之，我们的研究提供的证据表明，OT-82 作为单一药物，并与已建立的药物联合使用，是一种有前途的新治疗策略，用于治疗急需改进治疗的广泛高危儿科 ALL。
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