Inactivation of glutathione S-transferase pi 1 (GSTP1) via hypermethylation is an early and common event in prostate carcinogenesis. Functional inactivation of GSTP1 increases the susceptibility to oxidative stress and enhance progression risk of the prostatic carcinoma. In this study, we hypothesized that the Piwi-interacting RNA (piRNA) could be a sequence-recognition and guidance molecule for induction of promoter methylation of GSTP1 facilitating prostate carcinogenesis. We found that piR-31470 was highly expressed in prostate cancer cells, and piR-31470 could bind to piwi-like RNA-mediated gene silencing 4 (PIWIL4) to form the PIWIL4/piR-31470 complex. This complex could bind to the nascent RNA transcripts of GSTP1, and recruit DNA methyltransferase 1, DNA methyltransferase 3 alpha and methyl-CpG binding domain protein 2 to initiate and maintain the hypermethylation and inactivation of GSTP1. Our data demonstrated that the overexpression of piR-31470 inhibited the levels of GSTP1 and increased vulnerability to oxidative stress and DNA damage in human prostate epithelial RWPE1 cells. In conclusion, this study characterized the roles of the PIWIL4/piR-31470 complex in the regulation of the transcription of GSTP1 by methylating the CpG island of GSTP1. This discovery may provide a novel therapeutic strategy by targeting piRNAs for the epigenetic treatment of prostate cancer.

中文翻译：

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piR-31470通过DNA甲基化表观遗传地抑制前列腺癌中谷胱甘肽S-转移酶pi 1的表达。

谷胱甘肽S-转移酶pi 1（GSTP1）通过甲基化失活是前列腺癌发生中的早期和常见事件。GSTP1的功能失活增加了对氧化应激的敏感性，并增加了前列腺癌的进展风险。在这项研究中，我们假设Piwi相互作用RNA（piRNA）可能是诱导GSTP1启动子甲基化的序列识别和指导分子，有助于前列腺癌的发生。我们发现piR-31470在前列腺癌细胞中高表达，并且piR-31470可以与piwi样RNA介导的基因沉默4（PIWIL4）结合，形成PIWIL4 / piR-31470复合物。这种复合物可以与GSTP1的新生RNA转录物结合，并募集DNA甲基转移酶1，DNA甲基转移酶3α和甲基CpG结合域蛋白2来启动和维持GSTP1的超甲基化和失活。我们的数据表明，piR-31470的过表达抑制了GSTP1的水平，并增加了人前列腺上皮RWPE1细胞中氧化应激和DNA损伤的脆弱性。综上所述，该研究表征了PIWIL4 / piR-31470复合体通过甲基化GSTP1的CpG岛而在GSTP1转录调控中的作用。该发现可以通过靶向用于前列腺癌的表观遗传学治疗的piRNA提供一种新颖的治疗策略。我们的数据表明，piR-31470的过表达抑制了GSTP1的水平，并增加了人前列腺上皮RWPE1细胞中氧化应激和DNA损伤的脆弱性。综上所述，该研究表征了PIWIL4 / piR-31470复合体通过甲基化GSTP1的CpG岛而在GSTP1转录调控中的作用。该发现可通过靶向用于前列腺癌的表观遗传学治疗的piRNA提供一种新颖的治疗策略。我们的数据表明，piR-31470的过表达抑制了GSTP1的水平，并增加了人前列腺上皮RWPE1细胞中氧化应激和DNA损伤的脆弱性。综上所述，该研究表征了PIWIL4 / piR-31470复合体通过甲基化GSTP1的CpG岛而在GSTP1转录调控中的作用。该发现可以通过靶向用于前列腺癌的表观遗传学治疗的piRNA提供一种新颖的治疗策略。