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Mutant lamins cause nuclear envelope rupture and DNA damage in skeletal muscle cells.
Nature Materials ( IF 37.2 ) Pub Date : 2019-12-16 , DOI: 10.1038/s41563-019-0563-5 Ashley J Earle 1 , Tyler J Kirby 1 , Gregory R Fedorchak 1 , Philipp Isermann 1 , Jineet Patel 1 , Sushruta Iruvanti 1 , Steven A Moore 2 , Gisèle Bonne 3 , Lori L Wallrath 4 , Jan Lammerding 1
Nature Materials ( IF 37.2 ) Pub Date : 2019-12-16 , DOI: 10.1038/s41563-019-0563-5 Ashley J Earle 1 , Tyler J Kirby 1 , Gregory R Fedorchak 1 , Philipp Isermann 1 , Jineet Patel 1 , Sushruta Iruvanti 1 , Steven A Moore 2 , Gisèle Bonne 3 , Lori L Wallrath 4 , Jan Lammerding 1
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Mutations in the LMNA gene, which encodes the nuclear envelope (NE) proteins lamins A/C, cause Emery-Dreifuss muscular dystrophy, congenital muscular dystrophy and other diseases collectively known as laminopathies. The mechanisms responsible for these diseases remain incompletely understood. Using three mouse models of muscle laminopathies and muscle biopsies from individuals with LMNA-related muscular dystrophy, we found that Lmna mutations reduced nuclear stability and caused transient rupture of the NE in skeletal muscle cells, resulting in DNA damage, DNA damage response activation and reduced cell viability. NE and DNA damage resulted from nuclear migration during skeletal muscle maturation and correlated with disease severity in the mouse models. Reduction of cytoskeletal forces on the myonuclei prevented NE damage and rescued myofibre function and viability in Lmna mutant myofibres, indicating that myofibre dysfunction is the result of mechanically induced NE damage. Taken together, these findings implicate mechanically induced DNA damage as a pathogenic contributor to LMNA skeletal muscle diseases.
中文翻译：
突变核纤层蛋白导致骨骼肌细胞中的核膜破裂和 DNA 损伤。
LMNA 基因的突变编码核膜 (NE) 蛋白核纤层蛋白 A/C，导致 Emery-Dreifuss 肌营养不良症、先天性肌营养不良症和其他统称为椎板病的疾病。导致这些疾病的机制仍未完全了解。使用 LMNA 相关性肌营养不良患者的三个肌肉椎板病小鼠模型和肌肉活检，我们发现 Lmna 突变降低了核稳定性并导致骨骼肌细胞中 NE 的瞬时破裂，导致 DNA 损伤、DNA 损伤反应激活和减少细胞活力。NE 和 DNA 损伤是由骨骼肌成熟过程中的核迁移引起的，并且与小鼠模型中的疾病严重程度相关。减少肌核上的细胞骨架力可防止 NE 损伤并挽救 Lmna 突变肌纤维中的肌纤维功能和活力，表明肌纤维功能障碍是机械诱导的 NE 损伤的结果。总之，这些发现表明机械诱导的 DNA 损伤是 LMNA 骨骼肌疾病的致病因素。
更新日期：2019-12-17
中文翻译：
突变核纤层蛋白导致骨骼肌细胞中的核膜破裂和 DNA 损伤。
LMNA 基因的突变编码核膜 (NE) 蛋白核纤层蛋白 A/C，导致 Emery-Dreifuss 肌营养不良症、先天性肌营养不良症和其他统称为椎板病的疾病。导致这些疾病的机制仍未完全了解。使用 LMNA 相关性肌营养不良患者的三个肌肉椎板病小鼠模型和肌肉活检，我们发现 Lmna 突变降低了核稳定性并导致骨骼肌细胞中 NE 的瞬时破裂，导致 DNA 损伤、DNA 损伤反应激活和减少细胞活力。NE 和 DNA 损伤是由骨骼肌成熟过程中的核迁移引起的，并且与小鼠模型中的疾病严重程度相关。减少肌核上的细胞骨架力可防止 NE 损伤并挽救 Lmna 突变肌纤维中的肌纤维功能和活力，表明肌纤维功能障碍是机械诱导的 NE 损伤的结果。总之，这些发现表明机械诱导的 DNA 损伤是 LMNA 骨骼肌疾病的致病因素。
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