The internal representation of an experience is thought to be encoded by long-lasting physical changes to the brain ("engrams") . Previously, we and others showed within the lateral amygdala (LA), a region critical for auditory conditioned fear, eligible neurons compete against one other for allocation to an engram. Neurons with relatively higher function of the transcription factor CREB were more likely to be allocated to the engram. In these studies, though, CREB function was artificially increased for several days before training. Precisely when increased CREB function is important for allocation remains an unanswered question. Here, we took advantage of a novel optogenetic tool (opto-DN-CREB) to gain spatial and temporal control of CREB function in freely behaving mice. We found increasing CREB function in a small, random population of LA principal neurons in the minutes, but not 24 h, before training was sufficient to enhance memory, likely because these neurons were preferentially allocated to the underlying engram. However, similarly increasing CREB activity in a small population of random LA neurons immediately after training disrupted subsequent memory retrieval, likely by disrupting the precise spatial and temporal patterns of offline post-training neuronal activity and/or function required for consolidation. These findings reveal the importance of the timing of CREB activity in regulating allocation and subsequent memory retrieval, and further, highlight the potential of optogenetic approaches to control protein function with temporal specificity in behaving animals.

中文翻译：

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使用新型的体内光遗传学工具来调节CREB功能时，转录因子CREB在神经元分配给恐惧记忆的印记中的时间依赖性作用得以揭示。

经验的内部表示被认为是通过大脑的持久物理变化（“字母”）来编码的。以前，我们和其他人在外侧杏仁核（LA）区域（对听觉条件性恐惧至关重要的区域）内显示，合格的神经元相互竞争，分配给一个印记。转录因子CREB的功能相对较高的神经元更有可能被分配给印记。然而，在这些研究中，CREB功能在训练前几天人为地增加了。恰恰是，增加CREB功能对于分配很重要时，仍然是一个悬而未决的问题。在这里，我们利用了新型的光遗传学工具（光电-DN-CREB）来获得行为自由的小鼠中CREB功能的时空控制。我们发现CREB功能在一个较小的范围内不断增加，在训练之前的几分钟内（而非24小时内）随机抽取LA主要神经元，足以增强记忆力，这可能是因为这些神经元优先分配给了基础的字母。但是，在训练后立即在少量随机LA神经元中类似地增加CREB活性会破坏后续的记忆恢复，这很可能是通过破坏离线训练后的神经元活动和/或巩固所需的功能的精确时空模式来实现的。这些发现揭示了CREB活性的时机在调节分配和随后的记忆检索中的重要性，并且进一步突出了光遗传学方法在行为动物中以时间特异性控制蛋白质功能的潜力。训练之前足以增强记忆力，可能是因为这些神经元优先分配给了基础的字母。但是，在训练后立即在少量随机LA神经元中类似地增加CREB活性会破坏后续的记忆恢复，这很可能是通过破坏离线训练后的神经元活动和/或巩固所需的功能的精确时空模式来实现的。这些发现揭示了CREB活性的时机在调节分配和随后的记忆检索中的重要性，并且进一步突出了光遗传学方法在行为动物中以时间特异性控制蛋白质功能的潜力。训练之前足以增强记忆力，可能是因为这些神经元优先分配给了基础的字母。但是，在训练后立即在少量随机LA神经元中类似地增加CREB活性会破坏后续的记忆恢复，这很可能是通过破坏离线训练后的神经元活动和/或巩固所需的功能的精确时空模式来实现的。这些发现揭示了CREB活性的时机在调节分配和随后的记忆检索中的重要性，并且进一步突出了光遗传学方法在行为动物中以时间特异性控制蛋白质功能的潜力。类似地，在训练后立即在少量随机LA神经元群体中增加CREB活性会破坏随后的记忆检索，这很可能是通过破坏离线所需的巩固后离线神经元活动和/或功能的精确时空模式来实现的。这些发现揭示了CREB活性的时机在调节分配和随后的记忆检索中的重要性，并且进一步突出了光遗传学方法在行为动物中以时间特异性控制蛋白质功能的潜力。类似地，在训练后立即在少量随机LA神经元群体中增加CREB活性会破坏随后的记忆检索，这很可能是通过破坏离线所需的巩固后离线神经元活动和/或功能的精确时空模式来实现的。这些发现揭示了CREB活性的时机在调节分配和随后的记忆检索中的重要性，并且进一步突出了光遗传学方法在行为动物中以时间特异性控制蛋白质功能的潜力。