Most published studies addressing the role of hypoxia inducible factors (HIFs) in hypoxia-induced pulmonary hypertension development employ models that may not recapitulate the clinical setting, including the use of animals with pre-existing lung/vascular defects secondary to embryonic HIF ablation or activation. Furthermore, critical questions including how and when HIF signalling contributes to hypoxia-induced pulmonary hypertension remain unanswered. Normal adult rodents in which global HIF1 or HIF2 was inhibited by inducible gene deletion or pharmacological inhibition (antisense oligonucleotides (ASO) and small molecule inhibitors) were exposed to short-term (4 days) or chronic (4–5 weeks) hypoxia. Haemodynamic studies were performed, the animals euthanised, and lungs and hearts obtained for pathological and transcriptomic analysis. Cell-type-specific HIF signals for pulmonary hypertension initiation were determined in normal pulmonary vascular cells in vitro and in mice (using cell-type-specific HIF deletion). Global Hif1a deletion in mice did not prevent hypoxia-induced pulmonary hypertension at 5 weeks. Mice with global Hif2a deletion did not survive long-term hypoxia. Partial Hif2a deletion or Hif2-ASO (but not Hif1-ASO) reduced vessel muscularisation, increases in pulmonary arterial pressures and right ventricular hypertrophy in mice exposed to 4–5 weeks of hypoxia. A small molecule HIF2 inhibitor (PT2567) significantly attenuated early events (monocyte recruitment and vascular cell proliferation) in rats exposed to 4 days of hypoxia, as well as vessel muscularisation, tenascin C accumulation and pulmonary hypertension development in rats exposed to 5 weeks of hypoxia. In vitro, HIF2 induced a distinct set of genes in normal human pulmonary vascular endothelial cells, mediating inflammation and proliferation of endothelial cells and smooth muscle cells. Endothelial Hif2a knockout prevented hypoxia-induced pulmonary hypertension in mice. Inhibition of HIF2 (but not HIF1) can provide a therapeutic approach to prevent the development of hypoxia-induced pulmonary hypertension. Future studies are needed to investigate the role of HIFs in pulmonary hypertension progression and reversal. Activation of HIF2 by hypoxia initiates vascular cell proliferation and recruitment of inflammatory cells at early stages of PH development through HIF2-dependent transcription of genes involved in these pathways in pulmonary vascular cells http://bit.ly/2lFwTGM

中文翻译：

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抑制 HIF2 信号减弱了缺氧诱导的肺动脉高压的发生

大多数已发表的研究解决缺氧诱导因子 (HIF) 在缺氧诱导的肺动脉高压发展中的作用所采用的模型可能无法概括临床环境，包括使用继发于胚胎 HIF 消融或激活的预先存在肺/血管缺陷的动物. 此外，包括 HIF 信号如何以及何时导致缺氧诱导的肺动脉高压在内的关键问题仍未得到解答。通过诱导基因缺失或药理学抑制（反义寡核苷酸 (ASO) 和小分子抑制剂）抑制整体 HIF1 或 HIF2 的正常成年啮齿动物暴露于短期（4 天）或慢性（4-5 周）缺氧。进行了血液动力学研究，对动物实施安乐死，并获得肺和心脏用于病理学和转录组学分析。在体外和小鼠的正常肺血管细胞（使用细胞类型特异性 HIF 缺失）中确定了用于肺动脉高压起始的细胞类型特异性 HIF 信号。小鼠中的全局 Hif1a 缺失在 5 周时不能预防缺氧引起的肺动脉高压。具有全局 Hif2a 缺失的小鼠无法在长期缺氧中存活下来。部分 Hif2a 缺失或 Hif2-ASO（但不是 Hif1-ASO）减少了暴露于缺氧 4-5 周的小鼠的血管肌肉化、肺动脉压增加和右心室肥大。小分子 HIF2 抑制剂 (PT2567) 显着减弱了暴露于缺氧 4 天的大鼠的早期事件（单核细胞募集和血管细胞增殖），以及暴露于缺氧 5 周的大鼠的血管肌肉化、生腱蛋白 C 积累和肺动脉高压的发展. 在体外，HIF2 在正常人肺血管内皮细胞中诱导一组不同的基因，介导内皮细胞和平滑肌细胞的炎症和增殖。内皮 Hif2a 敲除可预防小鼠缺氧诱导的肺动脉高压。抑制 HIF2（但不是 HIF1）可以提供一种治疗方法来预防缺氧诱导的肺动脉高压的发展。未来的研究需要调查 HIF 在肺动脉高压进展和逆转中的作用。缺氧激活 HIF2 通过参与肺血管细胞中这些途径的基因的 HIF2 依赖性转录在 PH 发展的早期阶段启动血管细胞增殖和炎症细胞的募集 http://bit.ly/2lFwTGM HIF2 在正常人肺血管内皮细胞中诱导一组独特的基因，介导内皮细胞和平滑肌细胞的炎症和增殖。内皮 Hif2a 敲除可预防小鼠缺氧诱导的肺动脉高压。抑制 HIF2（但不是 HIF1）可以提供一种治疗方法来预防缺氧诱导的肺动脉高压的发展。未来的研究需要调查 HIF 在肺动脉高压进展和逆转中的作用。缺氧激活 HIF2 通过参与肺血管细胞中这些途径的基因的 HIF2 依赖性转录在 PH 发展的早期阶段启动血管细胞增殖和炎症细胞的募集 http://bit.ly/2lFwTGM HIF2 在正常人肺血管内皮细胞中诱导一组独特的基因，介导内皮细胞和平滑肌细胞的炎症和增殖。内皮 Hif2a 敲除可预防小鼠缺氧诱导的肺动脉高压。抑制 HIF2（但不是 HIF1）可以提供一种治疗方法来预防缺氧诱导的肺动脉高压的发展。未来的研究需要调查 HIF 在肺动脉高压进展和逆转中的作用。缺氧激活 HIF2 通过参与肺血管细胞中这些途径的基因的 HIF2 依赖性转录在 PH 发展的早期阶段启动血管细胞增殖和炎症细胞的募集 http://bit.ly/2lFwTGM 介导内皮细胞和平滑肌细胞的炎症和增殖。内皮 Hif2a 敲除可预防小鼠缺氧诱导的肺动脉高压。抑制 HIF2（但不是 HIF1）可以提供一种治疗方法来预防缺氧诱导的肺动脉高压的发展。未来的研究需要调查 HIF 在肺动脉高压进展和逆转中的作用。缺氧激活 HIF2 通过参与肺血管细胞中这些途径的基因的 HIF2 依赖性转录在 PH 发展的早期阶段启动血管细胞增殖和炎症细胞的募集 http://bit.ly/2lFwTGM 介导内皮细胞和平滑肌细胞的炎症和增殖。内皮 Hif2a 敲除可预防小鼠缺氧诱导的肺动脉高压。抑制 HIF2（但不是 HIF1）可以提供一种治疗方法来预防缺氧诱导的肺动脉高压的发展。未来的研究需要调查 HIF 在肺动脉高压进展和逆转中的作用。缺氧激活 HIF2 通过参与肺血管细胞中这些途径的基因的 HIF2 依赖性转录在 PH 发展的早期阶段启动血管细胞增殖和炎症细胞的募集 http://bit.ly/2lFwTGM 抑制 HIF2（但不是 HIF1）可以提供一种治疗方法来预防缺氧诱导的肺动脉高压的发展。未来的研究需要调查 HIF 在肺动脉高压进展和逆转中的作用。缺氧激活 HIF2 通过参与肺血管细胞中这些途径的基因的 HIF2 依赖性转录在 PH 发展的早期阶段启动血管细胞增殖和炎症细胞的募集 http://bit.ly/2lFwTGM 抑制 HIF2（但不是 HIF1）可以提供一种治疗方法来预防缺氧诱导的肺动脉高压的发展。未来的研究需要调查 HIF 在肺动脉高压进展和逆转中的作用。缺氧激活 HIF2 通过参与肺血管细胞中这些途径的基因的 HIF2 依赖性转录在 PH 发展的早期阶段启动血管细胞增殖和炎症细胞的募集 http://bit.ly/2lFwTGM