MN1 was originally identified as a tumor-suppressor gene. Knockout mouse studies have suggested that Mn1 is associated with craniofacial development. However, no MN1-related phenotypes have been established in humans. Here, we report on three individuals who have de novo MN1 variants that lead to a protein lacking the carboxyl (C) terminus and who presented with severe developmental delay, craniofacial abnormalities with specific facial features, and structural abnormalities in the brain. An in vitro study revealed that the deletion of the C-terminal region led to increased protein stability, an inhibitory effect on cell proliferation, and enhanced MN1 aggregation in nuclei compared to what occurred in the wild type, suggesting that a gain-of-function mechanism is involved in this disease. Considering that C-terminal deletion increases the fraction of intrinsically disordered regions of MN1, it is possible that altered phase separation could be involved in the mechanism underlying the disease. Our data indicate that MN1 participates in transcriptional regulation of target genes through interaction with the transcription factors PBX1, PKNOX1, and ZBTB24 and that mutant MN1 impairs the binding with ZBTB24 and RING1, which is an E3 ubiquitin ligase. On the basis of our findings, we propose the model that C-terminal deletion interferes with MN1's interaction molecules related to the ubiquitin-mediated proteasome pathway, including RING1, and increases the amount of the mutant protein; this increase leads to the dysregulation of MN1 target genes by inhibiting rapid MN1 protein turnover.

中文翻译：

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功能获得MN1截断变体导致可识别的颅面和大脑异常综合征。

MN1最初被确定为肿瘤抑制基因。敲除小鼠研究表明Mn1与颅面发育有关。但是，尚未在人类中建立与MN1相关的表型。在这里，我们报道了三名具有从头MN1变异体的人，这些变异体导致蛋白质缺乏羧基（C）末端，并且出现了严重的发育延迟，具有特定面部特征的颅面畸形和大脑结构异常。一项体外研究表明，与野生型相比，C端区域的缺失导致蛋白质稳定性提高，对细胞增殖具有抑制作用并增强了细胞核中的MN1聚集，表明该功能获得了该疾病涉及机制。考虑到C末端缺失会增加MN1内在无序区域的比例，可能是相分离的改变可能参与了该疾病的潜在机制。我们的数据表明，MN1通过与转录因子PBX1，PKNOX1和ZBTB24相互作用而参与靶基因的转录调控，而突变型MN1损害了与E3泛素连接酶ZBTB24和RING1的结合。根据我们的发现，我们提出了一个模型，即C末端缺失会干扰MN1与泛素介导的蛋白酶体途径（包括RING1）相关的相互作用分子，并增加突变蛋白的数量。这种增加通过抑制快速的MN1蛋白更新而导致MN1靶基因失调。疾病的潜在机制可能涉及相分离的改变。我们的数据表明，MN1通过与转录因子PBX1，PKNOX1和ZBTB24相互作用而参与靶基因的转录调控，而突变型MN1损害了与E3泛素连接酶ZBTB24和RING1的结合。根据我们的发现，我们提出了一个模型，即C末端缺失会干扰MN1与泛素介导的蛋白酶体途径（包括RING1）相关的相互作用分子，并增加突变蛋白的数量。这种增加通过抑制快速的MN1蛋白更新而导致MN1靶基因失调。疾病的潜在机制可能涉及相分离的改变。我们的数据表明，MN1通过与转录因子PBX1，PKNOX1和ZBTB24相互作用而参与靶基因的转录调控，而突变型MN1损害了与E3泛素连接酶ZBTB24和RING1的结合。根据我们的发现，我们提出了一个模型，即C末端缺失会干扰MN1与泛素介导的蛋白酶体途径（包括RING1）相关的相互作用分子，并增加突变蛋白的数量。这种增加通过抑制快速的MN1蛋白更新而导致MN1靶基因失调。我们的数据表明，MN1通过与转录因子PBX1，PKNOX1和ZBTB24相互作用而参与靶基因的转录调控，而突变型MN1损害了与E3泛素连接酶ZBTB24和RING1的结合。根据我们的发现，我们提出了一个模型，即C末端缺失会干扰MN1与泛素介导的蛋白酶体途径（包括RING1）相关的相互作用分子，并增加突变蛋白的数量。这种增加通过抑制快速的MN1蛋白更新而导致MN1靶基因失调。我们的数据表明，MN1通过与转录因子PBX1，PKNOX1和ZBTB24相互作用而参与靶基因的转录调控，而突变型MN1损害了与E3泛素连接酶ZBTB24和RING1的结合。根据我们的发现，我们提出了一个模型，即C末端缺失会干扰MN1与泛素介导的蛋白酶体途径（包括RING1）相关的相互作用分子，并增加突变蛋白的数量。这种增加通过抑制快速的MN1蛋白更新而导致MN1靶基因失调。我们提出了一个模型，即C端缺失会干扰MN1与泛素介导的蛋白酶体途径相关的相互作用分子，包括RING1，并增加突变蛋白的数量。这种增加通过抑制快速的MN1蛋白更新而导致MN1靶基因失调。我们提出了一个模型，即C端缺失会干扰MN1与泛素介导的蛋白酶体途径相关的相互作用分子，包括RING1，并增加突变蛋白的数量。这种增加通过抑制快速的MN1蛋白更新而导致MN1靶基因失调。