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Licocoumarone induces BxPC-3 pancreatic adenocarcinoma cell death by inhibiting DYRK1A.
Chemico-Biological Interactions ( IF 4.7 ) Pub Date : 2019-12-12 , DOI: 10.1016/j.cbi.2019.108913 Chao Zhao 1 , Dun Wang 1 , Zexuan Gao 1 , Hongfeng Kan 1 , Feng Qiu 2 , Lixia Chen 1 , Hua Li 3
Chemico-Biological Interactions ( IF 4.7 ) Pub Date : 2019-12-12 , DOI: 10.1016/j.cbi.2019.108913 Chao Zhao 1 , Dun Wang 1 , Zexuan Gao 1 , Hongfeng Kan 1 , Feng Qiu 2 , Lixia Chen 1 , Hua Li 3
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Protein kinases play an indispensable role in signaling pathways that regulate tumor cell functions, which represent potent therapeutic targets in cancers. Dual-specificity tyrosine phosphorylation regulated kinase 1A (DYRK1A) as a serine/threonine kinase has recently been reported to be upregulated in pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) and show protumorigenic effect. By activity-guided phytochemical investigation of the extracts from Glycyrrhiza uralensis Fisch, we expect to find the effective constituents that can suppress pancreatic cancer cell proliferation and/or induce cells apoptotic by inhibiting DYRK1A. Eight isopentenyl-substituted compounds (1-8), including four coumarins (1-4), one benzofuran (5), and three flavonoids (6-8), were isolated and identified from G. uralensis Fisch. Among them, licocoumarone (LC, 5) showed effective inhibitory activity against DYRK1A with an IC50 value of 12.56 μM. Molecular docking analysis suggested that LC completely occupied the whole pocket of DYRK1A and formed obvious hydrophobic interactions and hydrogen bonds with DYRK1A residues. Further in vitro validation, including Microscale Thermophoresis (MST) and drug affinity responsive target stability (DARTS) techniques, demonstrated the specific combining capacity of LC to DYRK1A. Meanwhile, LC induced significant cytotoxicity against DYRK1A-overexpressing BxPC-3 cells with an IC50 value of 50.77 μM. Mechanism studies revealed that LC reduced c-MET protein level by inhibiting DYRK1A. These findings provide preliminary evidences that LC as a natural DYRK1A inhibitor suppresses human pancreatic adenocarcinoma BxPC-3 cell proliferation and induces cell apoptotic, which might present new options and possibilities for targeted therapies in pancreatic cancer therapy.
中文翻译：
Licocoumarone 通过抑制 DYRK1A 诱导 BxPC-3 胰腺腺癌细胞死亡。
蛋白激酶在调节肿瘤细胞功能的信号通路中发挥着不可或缺的作用，肿瘤细胞功能是癌症的有效治疗靶点。最近报道，双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶 1A (DYRK1A) 作为一种丝氨酸/苏氨酸激酶在胰腺导管腺癌 (PDAC) 中表达上调，并显示出促肿瘤作用。通过对甘草提取物进行活性引导的植物化学研究，我们期望找到能够通过抑制 DYRK1A 来抑制胰腺癌细胞增殖和/或诱导细胞凋亡的有效成分。从 G. uralensis Fisch 中分离并鉴定出八种异戊烯基取代的化合物 (1-8)，包括四种香豆素 (1-4)、一种苯并呋喃 (5) 和三种黄酮类化合物 (6-8)。其中，甘香豆酮（LC，5）对DYRK1A表现出有效的抑制活性，IC50值为12.56 μM。分子对接分析表明LC完全占据了DYRK1A的整个口袋，并与DYRK1A残基形成明显的疏水相互作用和氢键。进一步的体外验证，包括微量热泳动 (MST) 和药物亲和力响应靶稳定性 (DARTS) 技术，证明了 LC 与 DYRK1A 的特异性结合能力。同时，LC 对过表达 DYRK1A 的 BxPC-3 细胞具有显着的细胞毒性，IC50 值为 50.77 μM。机制研究表明，LC 通过抑制 DYRK1A 来降低 c-MET 蛋白水平。这些发现初步证明LC作为天然DYRK1A抑制剂可抑制人胰腺腺癌BxPC-3细胞增殖并诱导细胞凋亡，这可能为胰腺癌治疗的靶向治疗提供新的选择和可能性。
更新日期：2019-12-13
中文翻译：
Licocoumarone 通过抑制 DYRK1A 诱导 BxPC-3 胰腺腺癌细胞死亡。
蛋白激酶在调节肿瘤细胞功能的信号通路中发挥着不可或缺的作用，肿瘤细胞功能是癌症的有效治疗靶点。最近报道，双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶 1A (DYRK1A) 作为一种丝氨酸/苏氨酸激酶在胰腺导管腺癌 (PDAC) 中表达上调，并显示出促肿瘤作用。通过对甘草提取物进行活性引导的植物化学研究，我们期望找到能够通过抑制 DYRK1A 来抑制胰腺癌细胞增殖和/或诱导细胞凋亡的有效成分。从 G. uralensis Fisch 中分离并鉴定出八种异戊烯基取代的化合物 (1-8)，包括四种香豆素 (1-4)、一种苯并呋喃 (5) 和三种黄酮类化合物 (6-8)。其中，甘香豆酮（LC，5）对DYRK1A表现出有效的抑制活性，IC50值为12.56 μM。分子对接分析表明LC完全占据了DYRK1A的整个口袋，并与DYRK1A残基形成明显的疏水相互作用和氢键。进一步的体外验证，包括微量热泳动 (MST) 和药物亲和力响应靶稳定性 (DARTS) 技术，证明了 LC 与 DYRK1A 的特异性结合能力。同时，LC 对过表达 DYRK1A 的 BxPC-3 细胞具有显着的细胞毒性，IC50 值为 50.77 μM。机制研究表明，LC 通过抑制 DYRK1A 来降低 c-MET 蛋白水平。这些发现初步证明LC作为天然DYRK1A抑制剂可抑制人胰腺腺癌BxPC-3细胞增殖并诱导细胞凋亡，这可能为胰腺癌治疗的靶向治疗提供新的选择和可能性。
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