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SPHK1 deficiency protects mice from acetaminophen-induced ER stress and mitochondrial permeability transition.
Cell Death and Differentiation ( IF 13.7 ) Pub Date : 2019-12-11 , DOI: 10.1038/s41418-019-0471-x Longjun Li 1 , Haitao Wang 1 , Jun Zhang 1 , Yeqin Sha 1 , Fengjiao Wu 1 , Shuang Wen 1 , Lianping He 1 , Liang Sheng 2 , Qiang You 3 , Meiqing Shi 4 , Lixin Liu 5 , Hong Zhou 1
Cell Death and Differentiation ( IF 13.7 ) Pub Date : 2019-12-11 , DOI: 10.1038/s41418-019-0471-x Longjun Li 1 , Haitao Wang 1 , Jun Zhang 1 , Yeqin Sha 1 , Fengjiao Wu 1 , Shuang Wen 1 , Lianping He 1 , Liang Sheng 2 , Qiang You 3 , Meiqing Shi 4 , Lixin Liu 5 , Hong Zhou 1
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Acetaminophen (APAP) is the leading cause of drug-induced acute liver failure. Sphingosine-1-phosphate (S1P), whose formation is catalyzed by sphingosine kinase (SPHK)-1 or -2, is a bioactive lipid implicated in human health and disease. Here, we show that APAP-treated sphK1-deficient (sphK1-/-) mice exhibited markedly less liver damage and reduced inflammation compared with the wild-type mice. SPHK1 deficiency alleviated APAP-induced endoplasmic reticulum (ER) stress by affecting the phosphorylation of inositol-requiring enzyme 1α (IRE1α) and protein kinase R (PKR)-like endoplasmic reticulum kinase (PERK)-eukaryotic translation initiation factor 2α (eIF2α), levels of activating transcription factor 4 (ATF4), and activation of activating transcription factor 6 (ATF6). SPHK1 deficiency also inhibited mitochondrial permeability transition (MPT), as evidenced by the impaired phosphorylation of JNK, apoptosis signal-regulated kinase 1 (ASK1), and glycogen synthase kinase 3β (GSK3β). In addition, SPHK1 deficiency reduced the levels of histone deacetylase and promoted the acetylation of p65 and STAT1, thereby impairing the transcription of inflammatory genes. Supplementation with exogenous S1P significantly reversed the activation of the PERK-eIF2α-ATF4 pathway and ATF6 during ER stress as well as the activation of GSK3β, ASK1, and JNK during MPT. Both FTY720, a functional S1P receptor antagonist, and PF543, an SPHK1 inhibitor, significantly ameliorated APAP-induced liver injury and improved animal survival. Our study reveals a critical role for SPHK1 in mediating APAP-induced hepatotoxicity by promoting ER stress and MPT.
中文翻译：
SPHK1 缺乏保护小鼠免受对乙酰氨基酚诱导的内质网应激和线粒体通透性转变。
对乙酰氨基酚 (APAP) 是药物性急性肝功能衰竭的主要原因。1-磷酸鞘氨醇 (S1P) 的形成由鞘氨醇激酶 (SPHK)-1 或 -2 催化，是一种与人类健康和疾病有关的生物活性脂质。在这里，我们表明与野生型小鼠相比，APAP 处理的 sphK1 缺陷 (sphK1-/-) 小鼠表现出明显更少的肝损伤和炎症减轻。SPHK1 缺乏通过影响需要肌醇的酶 1α (IRE1α) 和蛋白激酶 R (PKR) 样内质网激酶 (PERK)-真核翻译起始因子 2α (eIF2α) 的磷酸化来减轻 APAP 诱导的内质网 (ER) 应激，激活转录因子 4 (ATF4) 的水平和激活转录因子 6 (ATF6) 的激活水平。SPHK1 缺乏也抑制线粒体通透性转换 (MPT)，JNK、细胞凋亡信号调节激酶 1 (ASK1) 和糖原合酶激酶 3β (GSK3β) 的磷酸化受损证明了这一点。此外，SPHK1 缺乏会降低组蛋白去乙酰化酶的水平并促进 p65 和 STAT1 的乙酰化，从而损害炎症基因的转录。补充外源性 S1P 显着逆转了 ER 应激期间 PERK-eIF2α-ATF4 通路和 ATF6 的激活以及 MPT 期间 GSK3β、ASK1 和 JNK 的激活。FTY720（一种功能性 S1P 受体拮抗剂）和 PF543（一种 SPHK1 抑制剂）均显着改善了 APAP 诱导的肝损伤并提高了动物存活率。我们的研究揭示了 SPHK1 通过促进 ER 应激和 MPT 在介导 APAP 诱导的肝毒性中的关键作用。凋亡信号调节激酶 1 (ASK1) 和糖原合酶激酶 3β (GSK3β)。此外，SPHK1 缺乏会降低组蛋白去乙酰化酶的水平并促进 p65 和 STAT1 的乙酰化，从而损害炎症基因的转录。补充外源性 S1P 显着逆转了 ER 应激期间 PERK-eIF2α-ATF4 通路和 ATF6 的激活以及 MPT 期间 GSK3β、ASK1 和 JNK 的激活。FTY720（一种功能性 S1P 受体拮抗剂）和 PF543（一种 SPHK1 抑制剂）均显着改善了 APAP 诱导的肝损伤并提高了动物存活率。我们的研究揭示了 SPHK1 通过促进 ER 应激和 MPT 在介导 APAP 诱导的肝毒性中的关键作用。凋亡信号调节激酶 1 (ASK1) 和糖原合酶激酶 3β (GSK3β)。此外，SPHK1 缺乏会降低组蛋白去乙酰化酶的水平并促进 p65 和 STAT1 的乙酰化，从而损害炎症基因的转录。补充外源性 S1P 显着逆转了 ER 应激期间 PERK-eIF2α-ATF4 通路和 ATF6 的激活以及 MPT 期间 GSK3β、ASK1 和 JNK 的激活。FTY720（一种功能性 S1P 受体拮抗剂）和 PF543（一种 SPHK1 抑制剂）均显着改善了 APAP 诱导的肝损伤并提高了动物存活率。我们的研究揭示了 SPHK1 通过促进 ER 应激和 MPT 在介导 APAP 诱导的肝毒性中的关键作用。SPHK1 缺乏会降低组蛋白去乙酰化酶的水平并促进 p65 和 STAT1 的乙酰化，从而损害炎症基因的转录。补充外源性 S1P 显着逆转了 ER 应激期间 PERK-eIF2α-ATF4 通路和 ATF6 的激活以及 MPT 期间 GSK3β、ASK1 和 JNK 的激活。FTY720（一种功能性 S1P 受体拮抗剂）和 PF543（一种 SPHK1 抑制剂）均显着改善了 APAP 诱导的肝损伤并提高了动物存活率。我们的研究揭示了 SPHK1 通过促进 ER 应激和 MPT 在介导 APAP 诱导的肝毒性中的关键作用。SPHK1 缺乏会降低组蛋白去乙酰化酶的水平并促进 p65 和 STAT1 的乙酰化，从而损害炎症基因的转录。补充外源性 S1P 显着逆转了 ER 应激期间 PERK-eIF2α-ATF4 通路和 ATF6 的激活以及 MPT 期间 GSK3β、ASK1 和 JNK 的激活。FTY720（一种功能性 S1P 受体拮抗剂）和 PF543（一种 SPHK1 抑制剂）均显着改善了 APAP 诱导的肝损伤并提高了动物存活率。我们的研究揭示了 SPHK1 通过促进 ER 应激和 MPT 在介导 APAP 诱导的肝毒性中的关键作用。补充外源性 S1P 显着逆转了 ER 应激期间 PERK-eIF2α-ATF4 通路和 ATF6 的激活以及 MPT 期间 GSK3β、ASK1 和 JNK 的激活。FTY720（一种功能性 S1P 受体拮抗剂）和 PF543（一种 SPHK1 抑制剂）均显着改善了 APAP 诱导的肝损伤并提高了动物存活率。我们的研究揭示了 SPHK1 通过促进 ER 应激和 MPT 在介导 APAP 诱导的肝毒性中的关键作用。补充外源性 S1P 显着逆转了 ER 应激期间 PERK-eIF2α-ATF4 通路和 ATF6 的激活以及 MPT 期间 GSK3β、ASK1 和 JNK 的激活。FTY720（一种功能性 S1P 受体拮抗剂）和 PF543（一种 SPHK1 抑制剂）均显着改善了 APAP 诱导的肝损伤并提高了动物存活率。我们的研究揭示了 SPHK1 通过促进 ER 应激和 MPT 在介导 APAP 诱导的肝毒性中的关键作用。
更新日期：2019-12-11
中文翻译：
SPHK1 缺乏保护小鼠免受对乙酰氨基酚诱导的内质网应激和线粒体通透性转变。
对乙酰氨基酚 (APAP) 是药物性急性肝功能衰竭的主要原因。1-磷酸鞘氨醇 (S1P) 的形成由鞘氨醇激酶 (SPHK)-1 或 -2 催化，是一种与人类健康和疾病有关的生物活性脂质。在这里，我们表明与野生型小鼠相比，APAP 处理的 sphK1 缺陷 (sphK1-/-) 小鼠表现出明显更少的肝损伤和炎症减轻。SPHK1 缺乏通过影响需要肌醇的酶 1α (IRE1α) 和蛋白激酶 R (PKR) 样内质网激酶 (PERK)-真核翻译起始因子 2α (eIF2α) 的磷酸化来减轻 APAP 诱导的内质网 (ER) 应激，激活转录因子 4 (ATF4) 的水平和激活转录因子 6 (ATF6) 的激活水平。SPHK1 缺乏也抑制线粒体通透性转换 (MPT)，JNK、细胞凋亡信号调节激酶 1 (ASK1) 和糖原合酶激酶 3β (GSK3β) 的磷酸化受损证明了这一点。此外，SPHK1 缺乏会降低组蛋白去乙酰化酶的水平并促进 p65 和 STAT1 的乙酰化，从而损害炎症基因的转录。补充外源性 S1P 显着逆转了 ER 应激期间 PERK-eIF2α-ATF4 通路和 ATF6 的激活以及 MPT 期间 GSK3β、ASK1 和 JNK 的激活。FTY720（一种功能性 S1P 受体拮抗剂）和 PF543（一种 SPHK1 抑制剂）均显着改善了 APAP 诱导的肝损伤并提高了动物存活率。我们的研究揭示了 SPHK1 通过促进 ER 应激和 MPT 在介导 APAP 诱导的肝毒性中的关键作用。凋亡信号调节激酶 1 (ASK1) 和糖原合酶激酶 3β (GSK3β)。此外，SPHK1 缺乏会降低组蛋白去乙酰化酶的水平并促进 p65 和 STAT1 的乙酰化，从而损害炎症基因的转录。补充外源性 S1P 显着逆转了 ER 应激期间 PERK-eIF2α-ATF4 通路和 ATF6 的激活以及 MPT 期间 GSK3β、ASK1 和 JNK 的激活。FTY720（一种功能性 S1P 受体拮抗剂）和 PF543（一种 SPHK1 抑制剂）均显着改善了 APAP 诱导的肝损伤并提高了动物存活率。我们的研究揭示了 SPHK1 通过促进 ER 应激和 MPT 在介导 APAP 诱导的肝毒性中的关键作用。凋亡信号调节激酶 1 (ASK1) 和糖原合酶激酶 3β (GSK3β)。此外，SPHK1 缺乏会降低组蛋白去乙酰化酶的水平并促进 p65 和 STAT1 的乙酰化，从而损害炎症基因的转录。补充外源性 S1P 显着逆转了 ER 应激期间 PERK-eIF2α-ATF4 通路和 ATF6 的激活以及 MPT 期间 GSK3β、ASK1 和 JNK 的激活。FTY720（一种功能性 S1P 受体拮抗剂）和 PF543（一种 SPHK1 抑制剂）均显着改善了 APAP 诱导的肝损伤并提高了动物存活率。我们的研究揭示了 SPHK1 通过促进 ER 应激和 MPT 在介导 APAP 诱导的肝毒性中的关键作用。SPHK1 缺乏会降低组蛋白去乙酰化酶的水平并促进 p65 和 STAT1 的乙酰化，从而损害炎症基因的转录。补充外源性 S1P 显着逆转了 ER 应激期间 PERK-eIF2α-ATF4 通路和 ATF6 的激活以及 MPT 期间 GSK3β、ASK1 和 JNK 的激活。FTY720（一种功能性 S1P 受体拮抗剂）和 PF543（一种 SPHK1 抑制剂）均显着改善了 APAP 诱导的肝损伤并提高了动物存活率。我们的研究揭示了 SPHK1 通过促进 ER 应激和 MPT 在介导 APAP 诱导的肝毒性中的关键作用。SPHK1 缺乏会降低组蛋白去乙酰化酶的水平并促进 p65 和 STAT1 的乙酰化，从而损害炎症基因的转录。补充外源性 S1P 显着逆转了 ER 应激期间 PERK-eIF2α-ATF4 通路和 ATF6 的激活以及 MPT 期间 GSK3β、ASK1 和 JNK 的激活。FTY720（一种功能性 S1P 受体拮抗剂）和 PF543（一种 SPHK1 抑制剂）均显着改善了 APAP 诱导的肝损伤并提高了动物存活率。我们的研究揭示了 SPHK1 通过促进 ER 应激和 MPT 在介导 APAP 诱导的肝毒性中的关键作用。补充外源性 S1P 显着逆转了 ER 应激期间 PERK-eIF2α-ATF4 通路和 ATF6 的激活以及 MPT 期间 GSK3β、ASK1 和 JNK 的激活。FTY720（一种功能性 S1P 受体拮抗剂）和 PF543（一种 SPHK1 抑制剂）均显着改善了 APAP 诱导的肝损伤并提高了动物存活率。我们的研究揭示了 SPHK1 通过促进 ER 应激和 MPT 在介导 APAP 诱导的肝毒性中的关键作用。补充外源性 S1P 显着逆转了 ER 应激期间 PERK-eIF2α-ATF4 通路和 ATF6 的激活以及 MPT 期间 GSK3β、ASK1 和 JNK 的激活。FTY720（一种功能性 S1P 受体拮抗剂）和 PF543（一种 SPHK1 抑制剂）均显着改善了 APAP 诱导的肝损伤并提高了动物存活率。我们的研究揭示了 SPHK1 通过促进 ER 应激和 MPT 在介导 APAP 诱导的肝毒性中的关键作用。
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