Our official English website, www.x-mol.net, welcomes your
feedback! (Note: you will need to create a separate account there.)
Cellular cytokine receptor signaling and ATM pathway intersections affect hepatic DNA repair
Cytokine ( IF 3.7 ) Pub Date : 2020-03-01 , DOI: 10.1016/j.cyto.2019.154946 Priya Gupta 1 , Yogeshwar Sharma 1 , Preeti Viswanathan 2 , Sanjeev Gupta 3
Cytokine ( IF 3.7 ) Pub Date : 2020-03-01 , DOI: 10.1016/j.cyto.2019.154946 Priya Gupta 1 , Yogeshwar Sharma 1 , Preeti Viswanathan 2 , Sanjeev Gupta 3
Affiliation
|
Pathways involving ataxia telangiectasia mutated (ATM) gene and its downstream partners and effectors are critical for the DNA damage response. Cell survival, proliferation and tissue homeostasis are dependent upon preservation of DNA integrity but additional intracellular mechanisms contribute in these processes. As receptor-mediated signaling with beneficial intersections in ATM pathways could have therapeutic significance, we interrogated such intersections with assays using HuH-7 cells (hepatocytes). These cells were subjected to acetaminophen toxicity, which is a leading cause of hepatic injury and acute liver failure in people. The ATM pathway was examined in HuH-7-ATM-Prom-tdT cells containing fluorescent td-Tomato transgene reporter for ATM promoter activity. Titrated doses of specific growth factors were used as ligands for receptor-mediated signaling. The contribution of JAK/STAT3 signaling was defined by the loss-of-function approach with the JAK antagonist, ruxolitinib. In these assays, impairment in ATM-related DNA damage response following acetaminophen toxicity was ameliorated by selected growth factors, including fibroblast growth factors, granulocyte colony stimulating factor and vascular endothelial growth factor. The JAK/STAT3 signaling was exclusive to granulocyte colony stimulating factor but concerned additional pathways in cases of other growth factors. Antagonism of JAK/STAT3 by ruxolitinib abrogated benefits in ATM pathway-mediated DNA repair; and identification of the ruxolitinib-sensitive component of cytoprotection allowed separations of these pathway intersections. Therefore, this subtractive approach for ATM and other regulators in pathways will be informative for DNA damage response. These mechanisms will benefit therapeutic development for ATM-related tissue and organ injuries.
中文翻译：
细胞因子受体信号和 ATM 通路交叉影响肝脏 DNA 修复
涉及共济失调毛细血管扩张突变 (ATM) 基因及其下游伙伴和效应子的途径对于 DNA 损伤反应至关重要。细胞存活、增殖和组织稳态取决于 DNA 完整性的保持，但其他细胞内机制有助于这些过程。由于受体介导的信号与 ATM 通路中的有益交叉点可能具有治疗意义，因此我们使用 HuH-7 细胞（肝细胞）进行了检测。这些细胞受到对乙酰氨基酚毒性的影响，这是人类肝损伤和急性肝功能衰竭的主要原因。在含有荧光 td-Tomato 转基因报告基因的 HuH-7-ATM-Prom-tdT 细胞中检测了 ATM 通路的 ATM 启动子活性。特定生长因子的滴定剂量用作受体介导的信号传导的配体。JAK/STAT3 信号传导的贡献由 JAK 拮抗剂鲁索替尼的功能丧失方法定义。在这些试验中，对乙酰氨基酚中毒后 ATM 相关 DNA 损伤反应的损害通过选定的生长因子得到改善，包括成纤维细胞生长因子、粒细胞集落刺激因子和血管内皮生长因子。JAK/STAT3 信号传导是粒细胞集落刺激因子独有的，但在其他生长因子的情况下涉及其他途径。鲁索替尼对 JAK/STAT3 的拮抗作用消除了 ATM 通路介导的 DNA 修复的益处；并且鉴定出细胞保护的鲁索替尼敏感成分允许分离这些途径交叉点。所以，这种针对 ATM 和其他通路调节剂的减法方法将为 DNA 损伤反应提供信息。这些机制将有利于 ATM 相关组织和器官损伤的治疗发展。
更新日期：2020-03-01
中文翻译：
细胞因子受体信号和 ATM 通路交叉影响肝脏 DNA 修复
涉及共济失调毛细血管扩张突变 (ATM) 基因及其下游伙伴和效应子的途径对于 DNA 损伤反应至关重要。细胞存活、增殖和组织稳态取决于 DNA 完整性的保持，但其他细胞内机制有助于这些过程。由于受体介导的信号与 ATM 通路中的有益交叉点可能具有治疗意义，因此我们使用 HuH-7 细胞（肝细胞）进行了检测。这些细胞受到对乙酰氨基酚毒性的影响，这是人类肝损伤和急性肝功能衰竭的主要原因。在含有荧光 td-Tomato 转基因报告基因的 HuH-7-ATM-Prom-tdT 细胞中检测了 ATM 通路的 ATM 启动子活性。特定生长因子的滴定剂量用作受体介导的信号传导的配体。JAK/STAT3 信号传导的贡献由 JAK 拮抗剂鲁索替尼的功能丧失方法定义。在这些试验中，对乙酰氨基酚中毒后 ATM 相关 DNA 损伤反应的损害通过选定的生长因子得到改善，包括成纤维细胞生长因子、粒细胞集落刺激因子和血管内皮生长因子。JAK/STAT3 信号传导是粒细胞集落刺激因子独有的，但在其他生长因子的情况下涉及其他途径。鲁索替尼对 JAK/STAT3 的拮抗作用消除了 ATM 通路介导的 DNA 修复的益处；并且鉴定出细胞保护的鲁索替尼敏感成分允许分离这些途径交叉点。所以，这种针对 ATM 和其他通路调节剂的减法方法将为 DNA 损伤反应提供信息。这些机制将有利于 ATM 相关组织和器官损伤的治疗发展。
京公网安备 11010802027423号