Background Endometrial carcinoma (EC) accounts for 5.8% of all cancers in Saudi females. Although most ECs are sporadic, 2-5% tend to be familial, being associated with Lynch syndrome and Cowden syndrome. In this study, we attempted to uncover the frequency, spectrum and phenotype of germline mutations in the proofreading domain of POLE and POLD1 genes in a large cohort of ECs from Middle Eastern region. Methods We performed Capture sequencing and Sanger sequencing to screen for proofreading domains of POLE and POLD1 genes in 432 EC cases, followed by evaluation of protein expression using immunohistochemistry. Variant interpretation was performed using PolyPhen-2, MutationAssessor, SIFT, CADD and Mutation Taster. Results In our cohort, four mutations (0.93%) were identified in 432 EC cases, two each in POLE and POLD1 proofreading domains. Furthermore, low expression of POLE and POLD1 was noted in 41.1% (170/1414) and 59.9% (251/419) of cases, respectively. Both the cases harboring POLE mutation showed high nuclear expression of POLE protein, whereas, of the two POLD1 mutant cases, one case showed high expression and another case showed low expression of POLD1 protein. Conclusions Our study shows that germline mutations in POLE and POLD1 proofreading region are a rare cause of EC in Middle Eastern population. However, it is still feasible to screen multiple cancer related genes in EC patients from Middle Eastern region using multigene panels including POLE and POLD1.

中文翻译：

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来自中东地区的子宫内膜癌的生殖系 POLE 和 POLD1 校对域突变。

背景 子宫内膜癌 (EC) 占沙特女性所有癌症的 5.8%。尽管大多数 ECs 是散发的，但 2-5% 往往是家族性的，与 Lynch 综合征和 Cowden 综合征有关。在这项研究中，我们试图揭示来自中东地区的一大群 ECs 中 POLE 和 POLD1 基因校对域中种系突变的频率、谱和表型。方法 我们进行捕获测序和 Sanger 测序以筛选 432 例 EC 病例中 POLE 和 POLD1 基因的校对域，然后使用免疫组织化学评估蛋白质表达。使用 PolyPhen-2、MutationAssessor、SIFT、CADD 和 Mutation Taster 进行变体解释。结果 在我们的队列中，在 432 个 EC 病例中发现了 4 个突变（0.93%），其中两个在 POLE 和 POLD1 校对域中。此外，在 41.1% (170/1414) 和 59.9% (251/419) 的病例中分别注意到 POLE 和 POLD1 的低表达。两例携带POLE突变的病例均显示出POLE蛋白的高核表达，而在两例POLD1突变病例中，一例显示高表达，另一例显示POLD1蛋白低表达。结论 我们的研究表明，POLE 和 POLD1 校对区域的种系突变是中东人群中 EC 的罕见原因。然而，使用包括 POLE 和 POLD1 在内的多基因 panel 在中东地区的 EC 患者中筛选多个癌症相关基因仍然是可行的。在两例 POLD1 突变病例中，一例显示高表达，另一例显示 POLD1 蛋白低表达。结论 我们的研究表明，POLE 和 POLD1 校对区域的种系突变是中东人群中 EC 的罕见原因。然而，使用包括 POLE 和 POLD1 在内的多基因 panel 在中东地区的 EC 患者中筛选多个癌症相关基因仍然是可行的。在两例 POLD1 突变病例中，一例显示高表达，另一例显示 POLD1 蛋白低表达。结论 我们的研究表明，POLE 和 POLD1 校对区域的种系突变是中东人群中 EC 的罕见原因。然而，使用包括 POLE 和 POLD1 在内的多基因 panel 在中东地区的 EC 患者中筛选多个癌症相关基因仍然是可行的。