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lncRNA-ZFAS1 induces mitochondria-mediated apoptosis by causing cytosolic Ca2+ overload in myocardial infarction mice model.
Cell Death & Disease ( IF 8.1 ) Pub Date : 2019-12-09 , DOI: 10.1038/s41419-019-2136-6 Lei Jiao 1 , Mengmeng Li 1 , Yingchun Shao 1 , Yuanyuan Zhang 1 , Manyu Gong 1 , Xuewen Yang 1 , Yanying Wang 1 , Zhongyue Tan 1 , Lihua Sun 1 , Lina Xuan 1 , Qi Yu 1 , Yanru Li 1 , Yuqiu Gao 1 , Heng Liu 1 , Honglin Xu 1 , Xiaohan Li 1 , Yong Zhang 1 , Ying Zhang 1
Cell Death & Disease ( IF 8.1 ) Pub Date : 2019-12-09 , DOI: 10.1038/s41419-019-2136-6 Lei Jiao 1 , Mengmeng Li 1 , Yingchun Shao 1 , Yuanyuan Zhang 1 , Manyu Gong 1 , Xuewen Yang 1 , Yanying Wang 1 , Zhongyue Tan 1 , Lihua Sun 1 , Lina Xuan 1 , Qi Yu 1 , Yanru Li 1 , Yuqiu Gao 1 , Heng Liu 1 , Honglin Xu 1 , Xiaohan Li 1 , Yong Zhang 1 , Ying Zhang 1
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Previously, we have identified ZFAS1 as a potential new long non-coding RNA (lncRNA) biomarker of acute myocardial infarction (MI) and as a sarcoplasmic reticulum Ca2+-ATPase 2a (SERCA2a) inhibitor, causing intracellular Ca2+ overload and contractile dysfunction in a mouse model of MI. In the current study, we aimed to evaluate the effects of ZFAS1 on the apoptosis of cardiomyocytes in the MI mouse model. Knockdown of endogenous ZFAS1 by virus-mediated silencing shRNA or siZFAS1 partially abrogated the ischemia-induced apoptosis of cardiomyocytes. Overexpression of ZFAS1 in normal cardiomyocytes reduced the cell viability, similar to that observed in hypoxia-treated cardiomyocytes. Moreover, ZFAS1 cardiac-specific knock-in mice showed impaired cardiac function, adversely altered Ca2+ homeostasis, repressed expression and activities of SERCA2a, and increased apoptosis. At the subcellular level, ZFAS1 induced mitochondrial swelling and showed a pronounced decrease in mitochondrial membrane potential. At the molecular level, ZFAS1 activated the mitochondria apoptosis pathway, which could be nearly abolished by a calcium chelator. The effects of ZFAS1 were readily reversible upon knockdown of this lncRNA. Notably, ZFAS1-FD (only functional domain) mimicked the effects of full-length ZFAS1 in regulation of cardiomyocyte apoptosis. In conclusion, our study shows that ZFAS1, an endogenous SERCA2a inhibitor, induces mitochondria-mediated apoptosis via cytosolic Ca2+ overload. Therefore, anti-ZFAS1 might be considered a new therapeutic strategy for protecting cardiomyocytes from MI-induced apoptosis.
中文翻译：
lncRNA-ZFAS1通过引起心肌梗死小鼠模型中的胞质Ca2 +超载来诱导线粒体介导的细胞凋亡。
以前，我们已经确定ZFAS1是急性心肌梗死（MI）的潜在新的长非编码RNA（lncRNA）生物标志物，并且是肌浆网Ca2 + -ATPase 2a（SERCA2a）抑制剂，可引起小鼠细胞内Ca2 +超载和收缩功能障碍MI的模型。在当前的研究中，我们旨在评估ZFAS1对MI小鼠模型中心肌细胞凋亡的影响。通过病毒介导的沉默shRNA或siZFAS1抑制内源性ZFAS1可以部分消除缺血诱导的心肌细胞凋亡。ZFAS1在正常心肌细胞中的过表达降低了细胞活力，这与低氧处理过的心肌细胞中观察到的相似。此外，ZFAS1心脏特异性敲入小鼠表现出心脏功能受损，Ca2 +稳态改变不利，SERCA2a的表达和活性受到抑制，并增加细胞凋亡。在亚细胞水平上，ZFAS1诱导线粒体肿胀并显示线粒体膜电位明显降低。在分子水平上，ZFAS1激活了线粒体凋亡途径，而钙螯合剂几乎可以将其消除。敲低该lncRNA后，ZFAS1的作用易于逆转。值得注意的是，ZFAS1-FD（仅功能域）模仿了全长ZFAS1在调节心肌细胞凋亡中的作用。总之，我们的研究表明，内源性SERCA2a抑制剂ZFAS1通过胞质Ca2 +超负荷诱导线粒体介导的细胞凋亡。因此，抗ZFAS1可能被认为是一种保护心肌细胞免受MI诱导的细胞凋亡的新治疗策略。ZFAS1诱导线粒体肿胀，并显示线粒体膜电位明显降低。在分子水平上，ZFAS1激活了线粒体凋亡途径，而钙螯合剂几乎可以将其消除。敲低该lncRNA后，ZFAS1的作用易于逆转。值得注意的是，ZFAS1-FD（仅功能域）模仿了全长ZFAS1在调节心肌细胞凋亡中的作用。总之，我们的研究表明，内源性SERCA2a抑制剂ZFAS1通过胞质Ca2 +超负荷诱导线粒体介导的细胞凋亡。因此，抗ZFAS1可能被认为是一种保护心肌细胞免受MI诱导的细胞凋亡的新治疗策略。ZFAS1诱导线粒体肿胀，并显示线粒体膜电位明显降低。在分子水平上，ZFAS1激活了线粒体凋亡途径，而钙螯合剂几乎可以将其消除。敲低该lncRNA后，ZFAS1的作用易于逆转。值得注意的是，ZFAS1-FD（仅功能域）模仿了全长ZFAS1在调节心肌细胞凋亡中的作用。总之，我们的研究表明，内源性SERCA2a抑制剂ZFAS1通过胞质Ca2 +超负荷诱导线粒体介导的细胞凋亡。因此，抗ZFAS1可能被认为是一种保护心肌细胞免受MI诱导的细胞凋亡的新治疗策略。钙螯合剂几乎可以将其废除。敲低该lncRNA后，ZFAS1的作用易于逆转。值得注意的是，ZFAS1-FD（仅功能域）模仿了全长ZFAS1在调节心肌细胞凋亡中的作用。总之，我们的研究表明，内源性SERCA2a抑制剂ZFAS1通过胞质Ca2 +超负荷诱导线粒体介导的细胞凋亡。因此，抗ZFAS1可能被认为是一种保护心肌细胞免受MI诱导的细胞凋亡的新治疗策略。钙螯合剂几乎可以将其废除。敲低该lncRNA后，ZFAS1的作用易于逆转。值得注意的是，ZFAS1-FD（仅功能域）模仿了全长ZFAS1在调节心肌细胞凋亡中的作用。总之，我们的研究表明，内源性SERCA2a抑制剂ZFAS1通过胞质Ca2 +超负荷诱导线粒体介导的细胞凋亡。因此，抗ZFAS1可能被认为是一种保护心肌细胞免受MI诱导的细胞凋亡的新治疗策略。通过胞质Ca2 +超负荷诱导线粒体介导的细胞凋亡。因此，抗ZFAS1可能被认为是一种保护心肌细胞免受MI诱导的细胞凋亡的新治疗策略。通过胞质Ca2 +超负荷诱导线粒体介导的细胞凋亡。因此，抗ZFAS1可能被认为是一种保护心肌细胞免受MI诱导的细胞凋亡的新治疗策略。
更新日期：2019-12-11
中文翻译：
lncRNA-ZFAS1通过引起心肌梗死小鼠模型中的胞质Ca2 +超载来诱导线粒体介导的细胞凋亡。
以前，我们已经确定ZFAS1是急性心肌梗死（MI）的潜在新的长非编码RNA（lncRNA）生物标志物，并且是肌浆网Ca2 + -ATPase 2a（SERCA2a）抑制剂，可引起小鼠细胞内Ca2 +超载和收缩功能障碍MI的模型。在当前的研究中，我们旨在评估ZFAS1对MI小鼠模型中心肌细胞凋亡的影响。通过病毒介导的沉默shRNA或siZFAS1抑制内源性ZFAS1可以部分消除缺血诱导的心肌细胞凋亡。ZFAS1在正常心肌细胞中的过表达降低了细胞活力，这与低氧处理过的心肌细胞中观察到的相似。此外，ZFAS1心脏特异性敲入小鼠表现出心脏功能受损，Ca2 +稳态改变不利，SERCA2a的表达和活性受到抑制，并增加细胞凋亡。在亚细胞水平上，ZFAS1诱导线粒体肿胀并显示线粒体膜电位明显降低。在分子水平上，ZFAS1激活了线粒体凋亡途径，而钙螯合剂几乎可以将其消除。敲低该lncRNA后，ZFAS1的作用易于逆转。值得注意的是，ZFAS1-FD（仅功能域）模仿了全长ZFAS1在调节心肌细胞凋亡中的作用。总之，我们的研究表明，内源性SERCA2a抑制剂ZFAS1通过胞质Ca2 +超负荷诱导线粒体介导的细胞凋亡。因此，抗ZFAS1可能被认为是一种保护心肌细胞免受MI诱导的细胞凋亡的新治疗策略。ZFAS1诱导线粒体肿胀，并显示线粒体膜电位明显降低。在分子水平上，ZFAS1激活了线粒体凋亡途径，而钙螯合剂几乎可以将其消除。敲低该lncRNA后，ZFAS1的作用易于逆转。值得注意的是，ZFAS1-FD（仅功能域）模仿了全长ZFAS1在调节心肌细胞凋亡中的作用。总之，我们的研究表明，内源性SERCA2a抑制剂ZFAS1通过胞质Ca2 +超负荷诱导线粒体介导的细胞凋亡。因此，抗ZFAS1可能被认为是一种保护心肌细胞免受MI诱导的细胞凋亡的新治疗策略。ZFAS1诱导线粒体肿胀，并显示线粒体膜电位明显降低。在分子水平上，ZFAS1激活了线粒体凋亡途径，而钙螯合剂几乎可以将其消除。敲低该lncRNA后，ZFAS1的作用易于逆转。值得注意的是，ZFAS1-FD（仅功能域）模仿了全长ZFAS1在调节心肌细胞凋亡中的作用。总之，我们的研究表明，内源性SERCA2a抑制剂ZFAS1通过胞质Ca2 +超负荷诱导线粒体介导的细胞凋亡。因此，抗ZFAS1可能被认为是一种保护心肌细胞免受MI诱导的细胞凋亡的新治疗策略。钙螯合剂几乎可以将其废除。敲低该lncRNA后，ZFAS1的作用易于逆转。值得注意的是，ZFAS1-FD（仅功能域）模仿了全长ZFAS1在调节心肌细胞凋亡中的作用。总之，我们的研究表明，内源性SERCA2a抑制剂ZFAS1通过胞质Ca2 +超负荷诱导线粒体介导的细胞凋亡。因此，抗ZFAS1可能被认为是一种保护心肌细胞免受MI诱导的细胞凋亡的新治疗策略。钙螯合剂几乎可以将其废除。敲低该lncRNA后，ZFAS1的作用易于逆转。值得注意的是，ZFAS1-FD（仅功能域）模仿了全长ZFAS1在调节心肌细胞凋亡中的作用。总之，我们的研究表明，内源性SERCA2a抑制剂ZFAS1通过胞质Ca2 +超负荷诱导线粒体介导的细胞凋亡。因此，抗ZFAS1可能被认为是一种保护心肌细胞免受MI诱导的细胞凋亡的新治疗策略。通过胞质Ca2 +超负荷诱导线粒体介导的细胞凋亡。因此，抗ZFAS1可能被认为是一种保护心肌细胞免受MI诱导的细胞凋亡的新治疗策略。通过胞质Ca2 +超负荷诱导线粒体介导的细胞凋亡。因此，抗ZFAS1可能被认为是一种保护心肌细胞免受MI诱导的细胞凋亡的新治疗策略。
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