Humans are inevitably exposed to bisphenol A (BPA) via multiple exposure ways. Thus, attention should be raised to the possible adverse effects related to low doses of BPA. Epidemiological studies have outlined BPA exposure and the increased risk of cardiovascular diseases (such as cardiac hypertrophy), which has been confirmed to be sex-specific in rodent animals and present in few in vitro studies, although the molecular mechanism is still unclear. However, whether BPA at low doses equivalent to human internal exposure level could induce cardiac hypertrophy via the calcineurin-DRP1 signaling pathway by disrupting calcium homeostasis is unknown. To address this, human embryonic stem cell (H1, XY karyotype and H9, XX karyotype)-derived cardiomyocytes (CM) were purified and applied to study the low-dose effects of BPA on cardiomyocyte hypertrophy. In our study, when H1- and H9-CM were exposed to noncytotoxic BPA (8 ng/ml), markedly elevated hypertrophic-related mRNA expression levels (such as NPPA and NPPB), enhanced cellular area and reduced ATP supplementation, demonstrated the hypertrophic cardiomyocyte phenotype in vitro. The excessive fission produced by BPA was promoted by CnAβ-mediated dephosphorylation of DRP1. At the molecular level, the increase in cytosolic Ca2+ levels by low doses of BPA could discriminate between H1- and H9-CM, which may suggest a potential sex-specific hypertrophic risk in cardiomyocytes in terms of abnormal mitochondrial fission and ATP production by impairing CnAβ-DRP1 signaling. In CnAβ-knockdown cardiomyocytes, these changes were highly presented in XX-karyotyped cells, rather than in XY-karyotyped cells.

中文翻译：

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低剂量的BPA通过钙调神经磷酸酶-DRP1信号通路诱导人胚胎干细胞衍生的心肌细胞线粒体异常分裂和肥大：XX和XY心肌细胞之间的比较。

人体不可避免地通过多种暴露方式暴露于双酚A（BPA）。因此，应引起注意与低剂量BPA有关的可能的不良反应。流行病学研究概述了BPA暴露和心血管疾病（例如心脏肥大）的增加风险，尽管在分子机制上尚不清楚，但已证实这在啮齿动物中具有性别特异性，并且在体外研究中很少出现。然而，未知低剂量的BPA是否等同于人体内暴露水平，是否可以通过钙调神经磷酸酶-DRP1信号传导途径破坏钙稳态而诱发心脏肥大。为了解决这个问题，人类胚胎干细胞（H1，XY核型和H9，XX核型）衍生的心肌细胞（CM）被纯化，并用于研究BPA对心肌肥大的低剂量作用。在我们的研究中，当H1和H9-CM暴露于无细胞毒性的BPA（8 ng / ml）时，肥厚相关的mRNA表达水平（例如NPPA和NPPB）显着升高，细胞面积增加，ATP补充减少，表明肥大体外心肌细胞表型。CPA介导的DRP1的去磷酸化促进了BPA产生的过度裂变。在分子水平上，低剂量BPA引起的胞质Ca2 +水平升高可以区分H1和H9-CM，这可能表明心肌细胞存在潜在的性别特异性肥大风险，原因是线粒体分裂异常和CnAβ受损导致ATP产生-DRP1信令。在CnAβ基因敲低的心肌细胞中，这些变化在XX染色体核型细胞中表现出很大，而不是在XY染色体核型细胞中表现出。当H1和H9-CM暴露于无细胞毒性的BPA（8 ng / ml）时，肥厚相关mRNA表达水平（例如NPPA和NPPB）明显升高，细胞面积增加和ATP补充减少，证明了体外肥大型心肌细胞表型。CPA介导的DRP1的去磷酸化促进了BPA产生的过度裂变。在分子水平上，低剂量BPA引起的胞质Ca2 +水平升高可以区分H1和H9-CM，这可能表明心肌细胞存在潜在的性别特异性肥大风险，原因是线粒体分裂异常和CnAβ受损导致ATP产生-DRP1信令。在CnAβ基因敲低的心肌细胞中，这些变化在XX染色体核型细胞中表现得较高，而在XY染色体核型细胞中却很明显。当H1和H9-CM暴露于无细胞毒性的BPA（8 ng / ml）时，肥厚相关mRNA表达水平（例如NPPA和NPPB）明显升高，细胞面积增加和ATP补充减少，证明了体外肥大型心肌细胞表型。CnAβ介导的DRP1的去磷酸化促进了BPA产生的过度裂变。在分子水平上，低剂量BPA引起的胞质Ca2 +水平升高可以区分H1和H9-CM，这可能表明心肌细胞存在潜在的性别特异性肥大风险，原因是线粒体分裂异常和CnAβ受损导致ATP产生-DRP1信令。在CnAβ基因敲低的心肌细胞中，这些变化在XX染色体核型细胞中表现出很大，而不是在XY染色体核型细胞中表现出。肥厚性相关mRNA表达水平（例如NPPA和NPPB）显着升高，细胞面积增加和ATP补充减少，证明了肥厚性心肌细胞表型在体外。CPA介导的DRP1的去磷酸化促进了BPA产生的过度裂变。在分子水平上，低剂量BPA引起的胞质Ca2 +水平升高可以区分H1和H9-CM，这可能表明心肌细胞存在潜在的性别特异性肥大风险，原因是线粒体分裂异常和CnAβ受损导致ATP产生-DRP1信令。在CnAβ基因敲低的心肌细胞中，这些变化在XX染色体核型细胞中表现得较高，而在XY染色体核型细胞中却很明显。肥厚性相关mRNA表达水平（例如NPPA和NPPB）显着升高，细胞面积增加和ATP补充减少，证明了肥厚性心肌细胞表型在体外。CPA介导的DRP1的去磷酸化促进了BPA产生的过度裂变。在分子水平上，低剂量BPA引起的胞质Ca2 +水平升高可以区分H1和H9-CM，这可能表明心肌细胞存在潜在的性别特异性肥大风险，原因是线粒体分裂异常和CnAβ受损导致ATP产生-DRP1信令。在CnAβ基因敲低的心肌细胞中，这些变化在XX染色体核型细胞中表现出很大，而不是在XY染色体核型细胞中表现出。在体外证明肥厚型心肌细胞表型。CnAβ介导的DRP1的去磷酸化促进了BPA产生的过度裂变。在分子水平上，低剂量BPA引起的胞质Ca2 +水平升高可以区分H1和H9-CM，这可能表明心肌细胞存在潜在的性别特异性肥大风险，原因是线粒体分裂异常和CnAβ受损导致ATP产生-DRP1信令。在CnAβ基因敲低的心肌细胞中，这些变化在XX染色体核型细胞中表现出很大，而不是在XY染色体核型细胞中表现出。在体外证明了肥厚型心肌细胞表型。CPA介导的DRP1的去磷酸化促进了BPA产生的过度裂变。在分子水平上，低剂量BPA引起的胞质Ca2 +水平升高可以区分H1和H9-CM，这可能表明心肌细胞存在潜在的性别特异性肥大风险，原因是线粒体分裂异常和CnAβ受损导致ATP产生-DRP1信令。在CnAβ基因敲低的心肌细胞中，这些变化在XX染色体核型细胞中表现出很大，而不是在XY染色体核型细胞中表现出。这可能表明，通过破坏CnAβ-DRP1信号传导，在异常线粒体裂变和ATP产生方面，心肌细胞具有潜在的性别特异性肥大风险。在CnAβ基因敲低的心肌细胞中，这些变化在XX染色体核型细胞中表现出很大，而不是在XY染色体核型细胞中表现出。这可能表明，通过破坏CnAβ-DRP1信号传导，在异常线粒体裂变和ATP产生方面，心肌细胞具有潜在的性别特异性肥大风险。在CnAβ基因敲低的心肌细胞中，这些变化在XX染色体核型细胞中表现出很大，而不是在XY染色体核型细胞中表现出。