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Structural basis of indisulam-mediated RBM39 recruitment to DCAF15 E3 ligase complex.
Nature Chemical Biology ( IF 12.9 ) Pub Date : 2019-12-09 , DOI: 10.1038/s41589-019-0411-6 Dirksen E Bussiere 1 , Lili Xie 1 , Honnappa Srinivas 2 , Wei Shu 1 , Ashley Burke 3 , Celine Be 2 , Junping Zhao 3 , Adarsh Godbole 3 , Dan King 3 , Rajeshri G Karki 3 , Viktor Hornak 3 , Fangmin Xu 3 , Jennifer Cobb 3 , Nathalie Carte 2 , Andreas O Frank 1 , Alexandra Frommlet 1 , Patrick Graff 2 , Mark Knapp 1 , Aleem Fazal 3 , Barun Okram 4 , Songchun Jiang 4 , Pierre-Yves Michellys 4 , Rohan Beckwith 3 , Hans Voshol 2 , Christian Wiesmann 2 , Jonathan M Solomon 3 , Joshiawa Paulk 3
Nature Chemical Biology ( IF 12.9 ) Pub Date : 2019-12-09 , DOI: 10.1038/s41589-019-0411-6 Dirksen E Bussiere 1 , Lili Xie 1 , Honnappa Srinivas 2 , Wei Shu 1 , Ashley Burke 3 , Celine Be 2 , Junping Zhao 3 , Adarsh Godbole 3 , Dan King 3 , Rajeshri G Karki 3 , Viktor Hornak 3 , Fangmin Xu 3 , Jennifer Cobb 3 , Nathalie Carte 2 , Andreas O Frank 1 , Alexandra Frommlet 1 , Patrick Graff 2 , Mark Knapp 1 , Aleem Fazal 3 , Barun Okram 4 , Songchun Jiang 4 , Pierre-Yves Michellys 4 , Rohan Beckwith 3 , Hans Voshol 2 , Christian Wiesmann 2 , Jonathan M Solomon 3 , Joshiawa Paulk 3
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The anticancer agent indisulam inhibits cell proliferation by causing degradation of RBM39, an essential mRNA splicing factor. Indisulam promotes an interaction between RBM39 and the DCAF15 E3 ligase substrate receptor, leading to RBM39 ubiquitination and proteasome-mediated degradation. To delineate the precise mechanism by which indisulam mediates the DCAF15-RBM39 interaction, we solved the DCAF15-DDB1-DDA1-indisulam-RBM39(RRM2) complex structure to a resolution of 2.3 Å. DCAF15 has a distinct topology that embraces the RBM39(RRM2) domain largely via non-polar interactions, and indisulam binds between DCAF15 and RBM39(RRM2), coordinating additional interactions between the two proteins. Studies with RBM39 point mutants and indisulam analogs validated the structural model and defined the RBM39 α-helical degron motif. The degron is found only in RBM23 and RBM39, and only these proteins were detectably downregulated in indisulam-treated HCT116 cells. This work further explains how indisulam induces RBM39 degradation and defines the challenge of harnessing DCAF15 to degrade additional targets.
中文翻译：
indisulam 介导的 RBM39 募集到 DCAF15 E3 连接酶复合物的结构基础。
抗癌剂 indisulam 通过降解 RBM39（一种重要的 mRNA 剪接因子）来抑制细胞增殖。Indisulam 促进 RBM39 和 DCAF15 E3 连接酶底物受体之间的相互作用，导致 RBM39 泛素化和蛋白酶体介导的降解。为了描述 indisulam 介导 DCAF15-RBM39 相互作用的精确机制，我们将 DCAF15-DDB1-DDA1-indisulam-RBM39(RRM2) 复杂结构解析为 2.3 Å 的分辨率。DCAF15 具有独特的拓扑结构，主要通过非极性相互作用包含 RBM39(RRM2) 结构域，并且 indisulam 在 DCAF15 和 RBM39(RRM2) 之间结合，协调两种蛋白质之间的额外相互作用。对 RBM39 点突变体和 indisulam 类似物的研究验证了结构模型并定义了 RBM39 α-螺旋 degron 基序。degron 仅在 RBM23 和 RBM39 中发现，并且只有这些蛋白质在 indisulam 处理的 HCT116 细胞中可检测到下调。这项工作进一步解释了 indisulam 如何诱导 RBM39 降解，并定义了利用 DCAF15 降解其他目标的挑战。
更新日期：2019-12-11
中文翻译：
indisulam 介导的 RBM39 募集到 DCAF15 E3 连接酶复合物的结构基础。
抗癌剂 indisulam 通过降解 RBM39（一种重要的 mRNA 剪接因子）来抑制细胞增殖。Indisulam 促进 RBM39 和 DCAF15 E3 连接酶底物受体之间的相互作用，导致 RBM39 泛素化和蛋白酶体介导的降解。为了描述 indisulam 介导 DCAF15-RBM39 相互作用的精确机制，我们将 DCAF15-DDB1-DDA1-indisulam-RBM39(RRM2) 复杂结构解析为 2.3 Å 的分辨率。DCAF15 具有独特的拓扑结构，主要通过非极性相互作用包含 RBM39(RRM2) 结构域，并且 indisulam 在 DCAF15 和 RBM39(RRM2) 之间结合，协调两种蛋白质之间的额外相互作用。对 RBM39 点突变体和 indisulam 类似物的研究验证了结构模型并定义了 RBM39 α-螺旋 degron 基序。degron 仅在 RBM23 和 RBM39 中发现，并且只有这些蛋白质在 indisulam 处理的 HCT116 细胞中可检测到下调。这项工作进一步解释了 indisulam 如何诱导 RBM39 降解，并定义了利用 DCAF15 降解其他目标的挑战。
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