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Harnessing the intracellular triacylglycerols for titer improvement of polyketides in Streptomyces.
Nature Biotechnology ( IF 33.1 ) Pub Date : 2019-12-09 , DOI: 10.1038/s41587-019-0335-4 Weishan Wang 1, 2 , Shanshan Li 3 , Zilong Li 1 , Jingyu Zhang 2 , Keqiang Fan 1 , Gaoyi Tan 2 , Guomin Ai 1 , Sin Man Lam 4 , Guanghou Shui 4 , Zhiheng Yang 2 , Hongzhong Lu 2 , Pinjiao Jin 3 , Yihong Li 1 , Xiangyin Chen 2 , Xuekui Xia 5 , Xueting Liu 2, 6 , H Kathleen Dannelly 7 , Chen Yang 8 , Yi Yang 2 , Siliang Zhang 2 , Gil Alterovitz 9 , Wensheng Xiang 3 , Lixin Zhang 2
Nature Biotechnology ( IF 33.1 ) Pub Date : 2019-12-09 , DOI: 10.1038/s41587-019-0335-4 Weishan Wang 1, 2 , Shanshan Li 3 , Zilong Li 1 , Jingyu Zhang 2 , Keqiang Fan 1 , Gaoyi Tan 2 , Guomin Ai 1 , Sin Man Lam 4 , Guanghou Shui 4 , Zhiheng Yang 2 , Hongzhong Lu 2 , Pinjiao Jin 3 , Yihong Li 1 , Xiangyin Chen 2 , Xuekui Xia 5 , Xueting Liu 2, 6 , H Kathleen Dannelly 7 , Chen Yang 8 , Yi Yang 2 , Siliang Zhang 2 , Gil Alterovitz 9 , Wensheng Xiang 3 , Lixin Zhang 2
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Pharmaceutically important polyketides such as avermectin are mainly produced as secondary metabolites during the stationary phase of growth of Streptomyces species in fermenters. The source of intracellular metabolites that are funneled into polyketide biosynthesis has proven elusive. We applied multi-omics to reveal that intracellular triacylglycerols (TAGs), which accumulates in primary metabolism, are degraded during stationary phase. This process could channel carbon flux from both intracellular TAGs and extracellular substrates into polyketide biosynthesis. We devised a strategy named 'dynamic degradation of TAG' (ddTAG) to mobilize the TAG pool and increase polyketide biosynthesis. Using ddTAG we increased the titers of actinorhodin, jadomycin B, oxytetracycline and avermectin B1a in Streptomyces coelicolor, Streptomyces venezuelae, Streptomyces rimosus and Streptomyces avermitilis. Application of ddTAG increased the titer of avermectin B1a by 50% to 9.31 g l-1 in a 180-m3 industrial-scale fermentation, which is the highest titer ever reported. Our strategy could improve polyketide titers for pharmaceutical production.
中文翻译：
利用细胞内甘油三酯提高链霉菌中聚酮化合物的滴度。
药学上重要的聚酮化合物（如阿维菌素）主要在发酵罐中链霉菌属物种生长的稳定期作为次级代谢产物产生。流入聚酮化合物生物合成的细胞内代谢物的来源已被证明是难以捉摸的。我们应用多组学来揭示在初级代谢中积累的细胞内甘油三酯 (TAGs) 在静止期被降解。这个过程可以将来自细胞内 TAG 和细胞外底物的碳通量引导到聚酮化合物的生物合成中。我们设计了一种名为“TAG 动态降解”(ddTAG) 的策略来调动 TAG 池并增加聚酮化合物的生物合成。使用 ddTAG，我们增加了天蓝色链霉菌、委内瑞拉链霉菌中放线菌素、jadomycin B、土霉素和阿维菌素 B1a 的滴度，链霉菌和阿维链霉菌。在 180-m3 的工业规模发酵中，ddTAG 的应用使阿维菌素 B1a 的滴度增加了 50%，达到 9.31 g l-1，这是有史以来报道的最高滴度。我们的策略可以提高药物生产的聚酮滴度。
更新日期：2019-12-10
中文翻译：
利用细胞内甘油三酯提高链霉菌中聚酮化合物的滴度。
药学上重要的聚酮化合物（如阿维菌素）主要在发酵罐中链霉菌属物种生长的稳定期作为次级代谢产物产生。流入聚酮化合物生物合成的细胞内代谢物的来源已被证明是难以捉摸的。我们应用多组学来揭示在初级代谢中积累的细胞内甘油三酯 (TAGs) 在静止期被降解。这个过程可以将来自细胞内 TAG 和细胞外底物的碳通量引导到聚酮化合物的生物合成中。我们设计了一种名为“TAG 动态降解”(ddTAG) 的策略来调动 TAG 池并增加聚酮化合物的生物合成。使用 ddTAG，我们增加了天蓝色链霉菌、委内瑞拉链霉菌中放线菌素、jadomycin B、土霉素和阿维菌素 B1a 的滴度，链霉菌和阿维链霉菌。在 180-m3 的工业规模发酵中，ddTAG 的应用使阿维菌素 B1a 的滴度增加了 50%，达到 9.31 g l-1，这是有史以来报道的最高滴度。我们的策略可以提高药物生产的聚酮滴度。
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