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Exploring the Activation Mechanism of a Metabotropic Glutamate Receptor Homodimer via Molecular Dynamics Simulation.
ACS Chemical Neuroscience ( IF 4.1 ) Pub Date : 2019-12-26 , DOI: 10.1021/acschemneuro.9b00425 Ting Lei 1 , Zhenxin Hu 2 , Ruolin Ding 3 , Jianfang Chen 1 , Shiqi Li 1 , Fuhui Zhang 1 , Xuemei Pu 1 , Nanrong Zhao 1
ACS Chemical Neuroscience ( IF 4.1 ) Pub Date : 2019-12-26 , DOI: 10.1021/acschemneuro.9b00425 Ting Lei 1 , Zhenxin Hu 2 , Ruolin Ding 3 , Jianfang Chen 1 , Shiqi Li 1 , Fuhui Zhang 1 , Xuemei Pu 1 , Nanrong Zhao 1
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Metabotropic glutamate receptors of class C GPCRs exist as constitutive dimers, which play important roles in activating excitatory synapses of the central nervous system. However, the activation mechanism induced by agonists has not been clarified in experiments. To address the problem, we used microsecond all-atom molecular dynamics (MD) simulation couple with protein structure network (PSN) to explore the glutamate-induced activation for the mGluR1 homodimer. The results indicate that glutamate binding stabilizes not only the closure of Venus flytrap domains but also the polar interaction of LB2-LB2, in turn keeping the extracelluar domain in the active state. The activation of the extracelluar domain drives transmembrane domains (TMDs) of the two protomers closer and induces asymmetric activation for the TMD domains of the two protomers. One protomer with lower binding affinity to the agonist is activated, while the other protomer with higher binding energy is still in the inactive state. The PSN analysis identifies the allosteric regulation pathway from the ligand-binding pocket in the extracellular domain to the G-protein binding site in the intracellular TMD region and further reveals that the asymmetric activation is attributed to a combination of trans-pathway and cis-pathway regulations from two glumatates, rather than a single activation pathway. These observations could provide valuable molecular information for understanding of the structure and the implications in drug efficacy for the class C GPCR dimers.
中文翻译：
通过分子动力学模拟探索代谢型谷氨酸受体均聚物的激活机理。
C类GPCR的代谢型谷氨酸受体以组成型二聚体形式存在，在激活中枢神经系统的兴奋性突触中起重要作用。但是，激动剂诱导的激活机制尚未在实验中阐明。为了解决该问题，我们使用了微秒全原子分子动力学（MD）模拟和蛋白质结构网络（PSN），以探索谷氨酸诱导的mGluR1同型二聚体激活。结果表明，谷氨酸结合不仅使维纳斯捕蝇器结构域的闭合稳定，而且使LB2-LB2的极性相互作用稳定，从而使细胞外结构域保持活性状态。胞外域的激活驱使两个protomer的跨膜域（TMD）更加紧密，并诱导两个protomer的TMD域的不对称激活。具有对激动剂的较低结合亲和力的一个启动子被激活，而具有较高结合能的另一个protomer仍然处于非活性状态。PSN分析确定了从胞外域中的配体结合口袋到胞内TMD区中G蛋白结合位点的变构调节途径，并进一步揭示了不对称激活归因于反式途径和顺式途径的结合来自两个集合体的法规，而不是单个激活途径。这些观察结果可提供有价值的分子信息，以了解C类GPCR二聚体的结构及其对药物功效的影响。PSN分析确定了从胞外域中的配体结合口袋到胞内TMD区中G蛋白结合位点的变构调节途径，并进一步揭示了不对称激活归因于反式途径和顺式途径的结合来自两个集合体的法规，而不是单个激活途径。这些观察结果可提供有价值的分子信息，以了解C类GPCR二聚体的结构及其对药物功效的影响。PSN分析确定了从胞外域中的配体结合口袋到胞内TMD区中G蛋白结合位点的变构调节途径，并进一步揭示了不对称激活归因于反式途径和顺式途径的结合来自两个集合体的法规，而不是单个激活途径。这些观察结果可提供有价值的分子信息，以了解C类GPCR二聚体的结构及其对药物功效的影响。而不是单一的激活途径。这些观察结果可提供有价值的分子信息，以了解C类GPCR二聚体的结构及其对药物功效的影响。而不是单一的激活途径。这些观察结果可提供有价值的分子信息，以了解C类GPCR二聚体的结构及其对药物功效的影响。
更新日期：2019-12-27
中文翻译：
通过分子动力学模拟探索代谢型谷氨酸受体均聚物的激活机理。
C类GPCR的代谢型谷氨酸受体以组成型二聚体形式存在，在激活中枢神经系统的兴奋性突触中起重要作用。但是，激动剂诱导的激活机制尚未在实验中阐明。为了解决该问题，我们使用了微秒全原子分子动力学（MD）模拟和蛋白质结构网络（PSN），以探索谷氨酸诱导的mGluR1同型二聚体激活。结果表明，谷氨酸结合不仅使维纳斯捕蝇器结构域的闭合稳定，而且使LB2-LB2的极性相互作用稳定，从而使细胞外结构域保持活性状态。胞外域的激活驱使两个protomer的跨膜域（TMD）更加紧密，并诱导两个protomer的TMD域的不对称激活。具有对激动剂的较低结合亲和力的一个启动子被激活，而具有较高结合能的另一个protomer仍然处于非活性状态。PSN分析确定了从胞外域中的配体结合口袋到胞内TMD区中G蛋白结合位点的变构调节途径，并进一步揭示了不对称激活归因于反式途径和顺式途径的结合来自两个集合体的法规，而不是单个激活途径。这些观察结果可提供有价值的分子信息，以了解C类GPCR二聚体的结构及其对药物功效的影响。PSN分析确定了从胞外域中的配体结合口袋到胞内TMD区中G蛋白结合位点的变构调节途径，并进一步揭示了不对称激活归因于反式途径和顺式途径的结合来自两个集合体的法规，而不是单个激活途径。这些观察结果可提供有价值的分子信息，以了解C类GPCR二聚体的结构及其对药物功效的影响。PSN分析确定了从胞外域中的配体结合口袋到胞内TMD区中G蛋白结合位点的变构调节途径，并进一步揭示了不对称激活归因于反式途径和顺式途径的结合来自两个集合体的法规，而不是单个激活途径。这些观察结果可提供有价值的分子信息，以了解C类GPCR二聚体的结构及其对药物功效的影响。而不是单一的激活途径。这些观察结果可提供有价值的分子信息，以了解C类GPCR二聚体的结构及其对药物功效的影响。而不是单一的激活途径。这些观察结果可提供有价值的分子信息，以了解C类GPCR二聚体的结构及其对药物功效的影响。
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