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Clofarabine Commandeers the RNR-α-ZRANB3 Nuclear Signaling Axis.
Cell Chemical Biology ( IF 6.6 ) Pub Date : 2019-12-10 , DOI: 10.1016/j.chembiol.2019.11.012 Marcus J C Long 1 , Yi Zhao 2 , Yimon Aye 2
Cell Chemical Biology ( IF 6.6 ) Pub Date : 2019-12-10 , DOI: 10.1016/j.chembiol.2019.11.012 Marcus J C Long 1 , Yi Zhao 2 , Yimon Aye 2
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Ribonucleotide reductase (RNR) is an essential enzyme in DNA biogenesis and a target of several chemotherapeutics. Here, we investigate how anti-leukemic drugs (e.g., clofarabine [ClF]) that target one of the two subunits of RNR, RNR-α, affect non-canonical RNR-α functions. We discovered that these clinically approved RNR-inhibiting dATP-analogs inhibit growth by also targeting ZRANB3-a recently identified DNA synthesis promoter and nuclear-localized interactor of RNR-α. Remarkably, in early time points following drug treatment, ZRANB3 targeting accounted for most of the drug-induced DNA synthesis suppression and multiple cell types featuring ZRANB3 knockout/knockdown were resistant to these drugs. In addition, ZRANB3 plays a major role in regulating tumor invasion and H-rasG12V-promoted transformation in a manner dependent on the recently discovered interactome of RNR-α involving select cytosolic-/nuclear-localized protein players. The H-rasG12V-promoted transformation-which we show requires ZRANB3-supported DNA synthesis-was efficiently suppressed by ClF. Such overlooked mechanisms of action of approved drugs and a previously unappreciated example of non-oncogene addiction, which is suppressed by RNR-α, may advance cancer interventions.
中文翻译：
氯法拉滨指挥官RNR-α-ZRANB3核信号轴。
核糖核苷酸还原酶（RNR）是DNA生物发生中必不可少的酶，并且是多种化学疗法的靶标。在这里，我们研究靶向RNR的两个亚基之一RNR-α的抗白血病药物（例如，氯法拉滨[ClF]）如何影响非规范性RNR-α的功能。我们发现，这些临床批准的抑制RNR的dATP类似物还通过靶向ZRANB3-a（最近鉴定为RNR-α的DNA合成启动子和核定位的相互作用因子）来抑制生长。值得注意的是，在药物治疗后的早期时间点，靶向ZRANB3引起了大多数药物诱导的DNA合成抑制，并且以ZRANB3敲除/敲低为特征的多种细胞类型对这些药物具有耐药性。此外，ZRANB3在调节肿瘤侵袭和H-rasG12V促进的转化中起主要作用，其方式取决于最近发现的RNR-α相互作用组，该相互作用组涉及选定的胞质/核定位蛋白球员。H-rasG12V促进的转化-我们证明需要ZRANB3支持的DNA合成-被ClF有效抑制。这种被忽略的批准药物的作用机制以及RNR-α抑制的非致癌基因成瘾的先前未曾获知的例子，可能会促进癌症干预。
更新日期：2019-12-11
中文翻译：
氯法拉滨指挥官RNR-α-ZRANB3核信号轴。
核糖核苷酸还原酶（RNR）是DNA生物发生中必不可少的酶，并且是多种化学疗法的靶标。在这里，我们研究靶向RNR的两个亚基之一RNR-α的抗白血病药物（例如，氯法拉滨[ClF]）如何影响非规范性RNR-α的功能。我们发现，这些临床批准的抑制RNR的dATP类似物还通过靶向ZRANB3-a（最近鉴定为RNR-α的DNA合成启动子和核定位的相互作用因子）来抑制生长。值得注意的是，在药物治疗后的早期时间点，靶向ZRANB3引起了大多数药物诱导的DNA合成抑制，并且以ZRANB3敲除/敲低为特征的多种细胞类型对这些药物具有耐药性。此外，ZRANB3在调节肿瘤侵袭和H-rasG12V促进的转化中起主要作用，其方式取决于最近发现的RNR-α相互作用组，该相互作用组涉及选定的胞质/核定位蛋白球员。H-rasG12V促进的转化-我们证明需要ZRANB3支持的DNA合成-被ClF有效抑制。这种被忽略的批准药物的作用机制以及RNR-α抑制的非致癌基因成瘾的先前未曾获知的例子，可能会促进癌症干预。
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