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Crucial role of NLRP3 inflammasome in a murine model of Kawasaki disease.
Journal of Molecular and Cellular Cardiology ( IF 4.9 ) Pub Date : 2019-12-10 , DOI: 10.1016/j.yjmcc.2019.11.158 Fumiya Anzai 1 , Sachiko Watanabe 2 , Hiroaki Kimura 2 , Ryo Kamata 2 , Tadayoshi Karasawa 2 , Takanori Komada 2 , Jun Nakamura 2 , Noriko Nagi-Miura 3 , Naohito Ohno 3 , Yasuchika Takeishi 4 , Masafumi Takahashi 2
Journal of Molecular and Cellular Cardiology ( IF 4.9 ) Pub Date : 2019-12-10 , DOI: 10.1016/j.yjmcc.2019.11.158 Fumiya Anzai 1 , Sachiko Watanabe 2 , Hiroaki Kimura 2 , Ryo Kamata 2 , Tadayoshi Karasawa 2 , Takanori Komada 2 , Jun Nakamura 2 , Noriko Nagi-Miura 3 , Naohito Ohno 3 , Yasuchika Takeishi 4 , Masafumi Takahashi 2
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Kawasaki disease (KD) is a systemic febrile syndrome during childhood that is characterized by coronary arteritis. The etiopathogenesis of KD remains to be elucidated. NLRP3 inflammasome is a large multiprotein complex that plays a key role in IL-1β-driven sterile inflammatory diseases. In the present study, we investigated the role of NLRP3 inflammasome in a murine model of KD induced by Candida albicans water-soluble fraction (CAWS) and found that NLRP3 inflammasome is required for the development of CAWS-induced vasculitis. CAWS administration induced IL-1β production, caspase-1 activation, leukocyte infiltration, and fibrotic changes in the aortic root and coronary arteries, which were significantly inhibited by a deficiency of IL-1β, NLRP3, and ASC. In vitro experiments showed that among cardiac resident cells, macrophages, but not endothelial cells or fibroblasts, expressed Dectin-2, but did not produce IL-1β in response to CAWS. In contrast, CAWS induced caspase-1 activation and IL-1β production in bone marrow-derived dendritic cells (BMDCs), which were inhibited by a specific caspase-1 inhibitor and a deficiency of NLRP3, ASC, and caspase-1. CAWS induced NLRP3 and pro-IL-1β expression through a Dectin-2/Syk/JNK/NF-κB pathway, and caspase-1 activation and cleavage of pro-IL-1β through Dectin-2/Syk/JNK-mediated mitochondrial ROS generation, indicating that CAWS induces the priming and activation of NLRP3 inflammasome in BMDCs. These findings provide new insights into the pathogenesis of KD vasculitis, and suggest that NLRP3 inflammasome may be a potential therapeutic target for KD.
中文翻译：
NLRP3炎性小体在川崎病小鼠模型中的关键作用。
川崎病（KD）是儿童时期的全身性发热综合征，其特征是冠状动脉炎。KD的发病机制仍有待阐明。NLRP3炎性小体是一种大型的多蛋白复合物，在IL-1β驱动的无菌炎性疾病中起关键作用。在本研究中，我们调查了NLRP3炎性小体在由白色念珠菌水溶性级分（CAWS）诱导的KD鼠模型中的作用，并发现NLRP3炎性小体是CAWS诱导的血管炎发展所必需的。CAWS的给药诱导了IL-1β的产生，caspase-1的活化，白细胞的浸润以及主动脉根和冠状动脉的纤维化变化，这些均被IL-1β，NLRP3和ASC的缺乏显着抑制。体外实验表明，在心脏驻留细胞中，巨噬细胞，但内皮细胞或成纤维细胞不表达Dectin-2，但不响应CAWS产生IL-1β。相比之下，CAWS诱导了骨髓源性树突状细胞（BMDC）中的caspase-1活化和IL-1β的产生，这些细胞被特定的caspase-1抑制剂和NLRP3，ASC和caspase-1的缺乏所抑制。CAWS通过Dectin-2 / Syk / JNK /NF-κB途径诱导NLRP3和pro-IL-1β的表达，并通过Dectin-2 / Syk / JNK介导的线粒体ROS激活caspase-1激活和裂解pro-IL-1β。这表明CAWS诱导了BMDC中NLRP3炎性小体的引发和激活。这些发现为KD血管炎的发病机理提供了新的见解，并表明NLRP3炎性小体可能是KD的潜在治疗靶标。但不响应CAWS产生IL-1β。相比之下，CAWS诱导了骨髓源性树突状细胞（BMDC）中的caspase-1活化和IL-1β的产生，这些细胞被特定的caspase-1抑制剂和NLRP3，ASC和caspase-1的缺乏所抑制。CAWS通过Dectin-2 / Syk / JNK /NF-κB途径诱导NLRP3和pro-IL-1β的表达，并通过Dectin-2 / Syk / JNK介导的线粒体ROS激活caspase-1激活和裂解pro-IL-1β。这表明CAWS诱导了BMDC中NLRP3炎性小体的引发和激活。这些发现为KD血管炎的发病机理提供了新的见解，并表明NLRP3炎性小体可能是KD的潜在治疗靶标。但不响应CAWS产生IL-1β。相比之下，CAWS诱导了骨髓源性树突状细胞（BMDC）中的caspase-1活化和IL-1β的产生，这些细胞被特定的caspase-1抑制剂和NLRP3，ASC和caspase-1的缺乏所抑制。CAWS通过Dectin-2 / Syk / JNK /NF-κB途径诱导NLRP3和pro-IL-1β的表达，并通过Dectin-2 / Syk / JNK介导的线粒体ROS激活caspase-1激活和裂解pro-IL-1β。这表明CAWS诱导了BMDC中NLRP3炎性小体的引发和激活。这些发现为KD血管炎的发病机理提供了新的见解，并表明NLRP3炎性小体可能是KD的潜在治疗靶标。受到特定的caspase-1抑制剂和NLRP3，ASC和caspase-1缺乏的抑制。CAWS通过Dectin-2 / Syk / JNK /NF-κB途径诱导NLRP3和pro-IL-1β的表达，并通过Dectin-2 / Syk / JNK介导的线粒体ROS激活caspase-1激活和裂解pro-IL-1β。这表明CAWS诱导了BMDC中NLRP3炎性小体的引发和激活。这些发现为KD血管炎的发病机理提供了新的见解，并表明NLRP3炎性小体可能是KD的潜在治疗靶标。受到特定的caspase-1抑制剂和NLRP3，ASC和caspase-1缺乏的抑制。CAWS通过Dectin-2 / Syk / JNK /NF-κB途径诱导NLRP3和pro-IL-1β的表达，并通过Dectin-2 / Syk / JNK介导的线粒体ROS激活caspase-1激活和裂解pro-IL-1β。这表明CAWS诱导了BMDC中NLRP3炎性小体的引发和激活。这些发现为KD血管炎的发病机理提供了新的见解，并表明NLRP3炎性小体可能是KD的潜在治疗靶标。表明CAWS诱导BMDC中NLRP3炎性小体的引发和激活。这些发现为KD血管炎的发病机理提供了新的见解，并表明NLRP3炎性小体可能是KD的潜在治疗靶标。表明CAWS诱导BMDC中NLRP3炎性小体的引发和激活。这些发现为KD血管炎的发病机理提供了新的见解，并表明NLRP3炎性小体可能是KD的潜在治疗靶标。
更新日期：2019-12-11
中文翻译：
NLRP3炎性小体在川崎病小鼠模型中的关键作用。
川崎病（KD）是儿童时期的全身性发热综合征，其特征是冠状动脉炎。KD的发病机制仍有待阐明。NLRP3炎性小体是一种大型的多蛋白复合物，在IL-1β驱动的无菌炎性疾病中起关键作用。在本研究中，我们调查了NLRP3炎性小体在由白色念珠菌水溶性级分（CAWS）诱导的KD鼠模型中的作用，并发现NLRP3炎性小体是CAWS诱导的血管炎发展所必需的。CAWS的给药诱导了IL-1β的产生，caspase-1的活化，白细胞的浸润以及主动脉根和冠状动脉的纤维化变化，这些均被IL-1β，NLRP3和ASC的缺乏显着抑制。体外实验表明，在心脏驻留细胞中，巨噬细胞，但内皮细胞或成纤维细胞不表达Dectin-2，但不响应CAWS产生IL-1β。相比之下，CAWS诱导了骨髓源性树突状细胞（BMDC）中的caspase-1活化和IL-1β的产生，这些细胞被特定的caspase-1抑制剂和NLRP3，ASC和caspase-1的缺乏所抑制。CAWS通过Dectin-2 / Syk / JNK /NF-κB途径诱导NLRP3和pro-IL-1β的表达，并通过Dectin-2 / Syk / JNK介导的线粒体ROS激活caspase-1激活和裂解pro-IL-1β。这表明CAWS诱导了BMDC中NLRP3炎性小体的引发和激活。这些发现为KD血管炎的发病机理提供了新的见解，并表明NLRP3炎性小体可能是KD的潜在治疗靶标。但不响应CAWS产生IL-1β。相比之下，CAWS诱导了骨髓源性树突状细胞（BMDC）中的caspase-1活化和IL-1β的产生，这些细胞被特定的caspase-1抑制剂和NLRP3，ASC和caspase-1的缺乏所抑制。CAWS通过Dectin-2 / Syk / JNK /NF-κB途径诱导NLRP3和pro-IL-1β的表达，并通过Dectin-2 / Syk / JNK介导的线粒体ROS激活caspase-1激活和裂解pro-IL-1β。这表明CAWS诱导了BMDC中NLRP3炎性小体的引发和激活。这些发现为KD血管炎的发病机理提供了新的见解，并表明NLRP3炎性小体可能是KD的潜在治疗靶标。但不响应CAWS产生IL-1β。相比之下，CAWS诱导了骨髓源性树突状细胞（BMDC）中的caspase-1活化和IL-1β的产生，这些细胞被特定的caspase-1抑制剂和NLRP3，ASC和caspase-1的缺乏所抑制。CAWS通过Dectin-2 / Syk / JNK /NF-κB途径诱导NLRP3和pro-IL-1β的表达，并通过Dectin-2 / Syk / JNK介导的线粒体ROS激活caspase-1激活和裂解pro-IL-1β。这表明CAWS诱导了BMDC中NLRP3炎性小体的引发和激活。这些发现为KD血管炎的发病机理提供了新的见解，并表明NLRP3炎性小体可能是KD的潜在治疗靶标。受到特定的caspase-1抑制剂和NLRP3，ASC和caspase-1缺乏的抑制。CAWS通过Dectin-2 / Syk / JNK /NF-κB途径诱导NLRP3和pro-IL-1β的表达，并通过Dectin-2 / Syk / JNK介导的线粒体ROS激活caspase-1激活和裂解pro-IL-1β。这表明CAWS诱导了BMDC中NLRP3炎性小体的引发和激活。这些发现为KD血管炎的发病机理提供了新的见解，并表明NLRP3炎性小体可能是KD的潜在治疗靶标。受到特定的caspase-1抑制剂和NLRP3，ASC和caspase-1缺乏的抑制。CAWS通过Dectin-2 / Syk / JNK /NF-κB途径诱导NLRP3和pro-IL-1β的表达，并通过Dectin-2 / Syk / JNK介导的线粒体ROS激活caspase-1激活和裂解pro-IL-1β。这表明CAWS诱导了BMDC中NLRP3炎性小体的引发和激活。这些发现为KD血管炎的发病机理提供了新的见解，并表明NLRP3炎性小体可能是KD的潜在治疗靶标。表明CAWS诱导BMDC中NLRP3炎性小体的引发和激活。这些发现为KD血管炎的发病机理提供了新的见解，并表明NLRP3炎性小体可能是KD的潜在治疗靶标。表明CAWS诱导BMDC中NLRP3炎性小体的引发和激活。这些发现为KD血管炎的发病机理提供了新的见解，并表明NLRP3炎性小体可能是KD的潜在治疗靶标。
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