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A Novel Decalin-Based Bicyclic Scaffold for FKBP51-Selective Ligands.
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2019-12-18 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.9b01157 Xixi Feng 1 , Claudia Sippel 1 , Fabian H Knaup 2 , Andreas Bracher 3 , Stefania Staibano 4 , Maria F Romano 5 , Felix Hausch 2
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2019-12-18 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.9b01157 Xixi Feng 1 , Claudia Sippel 1 , Fabian H Knaup 2 , Andreas Bracher 3 , Stefania Staibano 4 , Maria F Romano 5 , Felix Hausch 2
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Selective inhibition of FKBP51 has emerged as possible novel treatment for diseases like major depressive disorder, obesity, chronic pain, and certain cancers. The current FKBP51 inhibitors are rather large, flexible, and have to be further optimized. By using a structure-based rigidification strategy, we hereby report the design and synthesis of a novel promising bicyclic scaffold for FKBP51 ligands. The structure-activity analysis revealed the decalin scaffold as the best moiety for the selectivity-enabling subpocket of FBKP51. The resulting compounds retain high potency for FKBP51 and excellent selectivity over the close homologue FKBP52. With the cocrystal structure of an advanced ligand in this novel series, we show how the decalin locks the key selectivity-inducing cyclohexyl moiety of the ligand in a conformation typical for FKBP51-selective binding. The best compound 29 produces cell death in a HeLa-derived KB cell line, a cellular model of cervical adenocarcinoma, where FKBP51 is highly overexpressed. Our results show how FKBP51 inhibitors can be rigidified and extended while preserving FKBP51 selectivity. Such inhibitors might be novel tools in the treatment of human cancers with deregulated FKBP51.
中文翻译：
一种新颖的基于萘烷的FKBP51选择性配体双环支架。
对FKBP51的选择性抑制已成为对诸如重度抑郁症，肥胖症，慢性疼痛和某些癌症等疾病的可能新疗法。当前的FKBP51抑制剂相当大，柔韧性，并且必须进一步优化。通过使用基于结构的刚性化策略，我们在此报告FKBP51配体的新型有前途的双环支架的设计和合成。结构活性分析表明，十氢化萘支架是FBKP51选择性选择性亚口袋的最佳部分。所得化合物保留了对FKBP51的高效力，并且与紧密同源的FKBP52相比具有出色的选择性。在这个新系列的高级配体的共晶体结构中，我们展示了十氢化萘如何以典型的FKBP51选择性结合构象锁定配体的关键选择性诱导环己基部分。最好的化合物29在HeLa衍生的KB细胞系中产生细胞死亡，Hela衍生的KB细胞系是宫颈腺癌的细胞模型，其中FKBP51高度表达。我们的结果表明，在保持FKBP51选择性的同时，如何可以使FKBP51抑制剂刚性化和扩展。此类抑制剂可能是治疗FKBP51失调的人类癌症的新型工具。
更新日期：2019-12-19
中文翻译：
一种新颖的基于萘烷的FKBP51选择性配体双环支架。
对FKBP51的选择性抑制已成为对诸如重度抑郁症，肥胖症，慢性疼痛和某些癌症等疾病的可能新疗法。当前的FKBP51抑制剂相当大，柔韧性，并且必须进一步优化。通过使用基于结构的刚性化策略，我们在此报告FKBP51配体的新型有前途的双环支架的设计和合成。结构活性分析表明，十氢化萘支架是FBKP51选择性选择性亚口袋的最佳部分。所得化合物保留了对FKBP51的高效力，并且与紧密同源的FKBP52相比具有出色的选择性。在这个新系列的高级配体的共晶体结构中，我们展示了十氢化萘如何以典型的FKBP51选择性结合构象锁定配体的关键选择性诱导环己基部分。最好的化合物29在HeLa衍生的KB细胞系中产生细胞死亡，Hela衍生的KB细胞系是宫颈腺癌的细胞模型，其中FKBP51高度表达。我们的结果表明，在保持FKBP51选择性的同时，如何可以使FKBP51抑制剂刚性化和扩展。此类抑制剂可能是治疗FKBP51失调的人类癌症的新型工具。
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