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Methylated premutation of the FMR1 gene in three sisters: correlating CGG expansion and epigenetic inactivation.
European Journal of Human Genetics ( IF 3.7 ) Pub Date : 2019-12-05 , DOI: 10.1038/s41431-019-0554-7 Elisabetta Tabolacci 1, 2 , Maria Grazia Pomponi 3 , Laura Remondini 3 , Roberta Pietrobono 1, 2 , Veronica Nobile 1, 2 , Gaetana Pennacchio 2, 4 , Fiorella Gurrieri 1, 3 , Giovanni Neri 1, 2, 5 , Maurizio Genuardi 1, 3 , Pietro Chiurazzi 1, 3
European Journal of Human Genetics ( IF 3.7 ) Pub Date : 2019-12-05 , DOI: 10.1038/s41431-019-0554-7 Elisabetta Tabolacci 1, 2 , Maria Grazia Pomponi 3 , Laura Remondini 3 , Roberta Pietrobono 1, 2 , Veronica Nobile 1, 2 , Gaetana Pennacchio 2, 4 , Fiorella Gurrieri 1, 3 , Giovanni Neri 1, 2, 5 , Maurizio Genuardi 1, 3 , Pietro Chiurazzi 1, 3
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Fragile X syndrome (FXS) is a very frequent cause of inherited intellectual disability (ID) and autism. Most FXS patients have an expansion over 200 repeats of (CGG)n sequence ("full mutation" (FM)) located in the 5'UTR of the FMR1 gene, resulting in local DNA methylation (methylated "full mutation" (MFM)) and epigenetic silencing. The absence of the FMRP protein is responsible for the clinical phenotype of FXS. FM arises from a smaller maternal allele with 56-200 CGG repeats ("premutation" (PM)) during maternal meiosis. Carriers of PM alleles, which are typically unmethylated, can manifest other clinical features (primary ovarian insufficiency (POI) or FXS-associated tremor-ataxia syndrome (FXTAS)), known as fragile X-related disorders. In FXS families, rare males who have inherited an unmethylated "full mutation" (UFM) have been described. These individuals produce enough FMRP to allow normal intellectual functioning. Here we report the rare case of three sisters with a completely methylated PM of around 140 CGGs and detail their neuropsychological function. X inactivation analysis confirmed that the three sisters have a random inactivation of the X chromosome, suggesting that the PM allele is always methylated also when residing on the active X. We propose that in exceptional cases, just as the FM may be unmethylated, also a PM allele may be fully methylated. To our knowledge, females with a methylated PM allele and a mild impairment have reported only once. The study of these atypical individuals demonstrates that the size of the CGG expansion is not as tightly coupled to methylation as previously thought.
中文翻译：
FMR1基因在三个姐妹中的甲基化预突变：与CGG扩展和表观遗传失活相关。
脆弱X综合征（FXS）是遗传性智障（ID）和自闭症的常见原因。大多数FXS患者的FMR1基因5'UTR中的（CGG）n序列（“全突变”（FM））重复超过200个重复，导致局部DNA甲基化（甲基化的“全突变”（MFM））和表观遗传沉默。FMRP蛋白的缺乏是FXS临床表型的原因。FM来自母系减数分裂期间具有56-200个CGG重复序列（“预突变”（PM））的较小的母体等位基因。通常未甲基化的PM等位基因携带者可以表现出其他临床特征（原发性卵巢功能不全（POI）或与FXS相关的震颤共济失调综合征（FXTAS）），称为脆弱的X相关疾病。在FXS家庭中，罕见的男性继承了未甲基化的“ （UFM）已被描述。这些人产生足够的FMRP，以使其正常智力运作。在这里，我们报道了三姐妹的罕见案例，其中三姐妹患有完全甲基化的PM，大约140个CGG，并详细说明了它们的神经心理学功能。X失活分析证实了这三个姐妹的X染色体具有随机失活，这表明当存在于活性X上时，PM等位基因也总是甲基化。我们建议在特殊情况下，就像FM可能未甲基化一样， PM等位基因可能完全甲基化。据我们所知，患有甲基化PM等位基因且轻度受损的女性只报告过一次。对这些非典型个体的研究表明，CGG扩增的大小与甲基化没有那么紧密的关联。（UFM）已被描述。这些人产生足够的FMRP，以使其正常智力运作。在这里，我们报道了三姐妹的罕见案例，其中三姐妹患有完全甲基化的PM，大约140个CGG，并详细说明了它们的神经心理学功能。X失活分析证实了这三个姐妹的X染色体具有随机失活，这表明当存在于活性X上时，PM等位基因也总是甲基化。我们建议在特殊情况下，就像FM可能未甲基化一样， PM等位基因可能完全甲基化。据我们所知，患有甲基化PM等位基因且轻度受损的女性只报告过一次。对这些非典型个体的研究表明，CGG扩增的大小与甲基化的耦合程度不如先前所认为的那么紧密。这些人产生足够的FMRP，以使其正常智力运作。在这里，我们报道了三姐妹的罕见案例，其中三姐妹患有完全甲基化的PM，大约140个CGG，并详细说明了它们的神经心理学功能。X失活分析证实了这三个姐妹的X染色体具有随机失活，这表明当存在于活性X上时，PM等位基因也总是甲基化。我们建议在特殊情况下，就像FM可能未甲基化一样， PM等位基因可能完全甲基化。据我们所知，患有甲基化PM等位基因且轻度受损的女性只报告过一次。对这些非典型个体的研究表明，CGG扩增的大小与甲基化的耦合程度不如先前所认为的那么紧密。这些人产生足够的FMRP，以使其正常智力运作。在这里，我们报道了三姐妹的罕见案例，其中三姐妹患有完全甲基化的PM，大约140个CGG，并详细说明了它们的神经心理学功能。X失活分析证实，这三个姐妹的X染色体具有随机失活，这表明当存在于活性X上时，PM等位基因也总是甲基化。我们建议在特殊情况下，就像FM可能未甲基化一样， PM等位基因可能完全甲基化。据我们所知，患有甲基化PM等位基因且轻度受损的女性只报告过一次。对这些非典型个体的研究表明，CGG扩增的大小与甲基化没有那么紧密的关联。在这里，我们报道了三姐妹的罕见案例，其中三姐妹患有完全甲基化的PM，大约140个CGG，并详细说明了它们的神经心理学功能。X失活分析证实了这三个姐妹的X染色体具有随机失活，这表明当存在于活性X上时，PM等位基因也总是甲基化。我们建议在特殊情况下，就像FM可能未甲基化一样， PM等位基因可能完全甲基化。据我们所知，患有甲基化PM等位基因且轻度受损的女性只报告过一次。对这些非典型个体的研究表明，CGG扩增的大小与甲基化没有那么紧密的关联。在这里，我们报道了三姐妹的罕见案例，其中三姐妹患有完全甲基化的PM，大约140个CGG，并详细说明了它们的神经心理学功能。X失活分析证实了这三个姐妹的X染色体具有随机失活，这表明当存在于活性X上时，PM等位基因也总是甲基化。我们建议在特殊情况下，就像FM可能未甲基化一样， PM等位基因可能完全甲基化。据我们所知，患有甲基化PM等位基因且轻度受损的女性只报告过一次。对这些非典型个体的研究表明，CGG扩增的大小与甲基化没有那么紧密的关联。X失活分析证实，这三个姐妹的X染色体具有随机失活，这表明当存在于活性X上时，PM等位基因也总是甲基化。我们建议在特殊情况下，就像FM可能未甲基化一样， PM等位基因可能完全甲基化。据我们所知，患有甲基化PM等位基因且轻度受损的女性只报告过一次。对这些非典型个体的研究表明，CGG扩增的大小与甲基化没有那么紧密的关联。X失活分析证实了这三个姐妹的X染色体具有随机失活，这表明当存在于活性X上时，PM等位基因也总是甲基化。我们建议在特殊情况下，就像FM可能未甲基化一样， PM等位基因可能完全甲基化。据我们所知，患有甲基化PM等位基因且轻度受损的女性只报告过一次。对这些非典型个体的研究表明，CGG扩增的大小与甲基化没有那么紧密的关联。患有甲基化PM等位基因且轻度受损的女性只报告过一次。对这些非典型个体的研究表明，CGG扩增的大小与甲基化没有那么紧密的关联。患有甲基化PM等位基因且轻度受损的女性仅报道过一次。对这些非典型个体的研究表明，CGG扩增的大小与甲基化没有那么紧密的关联。
更新日期：2019-12-05
中文翻译：
FMR1基因在三个姐妹中的甲基化预突变：与CGG扩展和表观遗传失活相关。
脆弱X综合征（FXS）是遗传性智障（ID）和自闭症的常见原因。大多数FXS患者的FMR1基因5'UTR中的（CGG）n序列（“全突变”（FM））重复超过200个重复，导致局部DNA甲基化（甲基化的“全突变”（MFM））和表观遗传沉默。FMRP蛋白的缺乏是FXS临床表型的原因。FM来自母系减数分裂期间具有56-200个CGG重复序列（“预突变”（PM））的较小的母体等位基因。通常未甲基化的PM等位基因携带者可以表现出其他临床特征（原发性卵巢功能不全（POI）或与FXS相关的震颤共济失调综合征（FXTAS）），称为脆弱的X相关疾病。在FXS家庭中，罕见的男性继承了未甲基化的“ （UFM）已被描述。这些人产生足够的FMRP，以使其正常智力运作。在这里，我们报道了三姐妹的罕见案例，其中三姐妹患有完全甲基化的PM，大约140个CGG，并详细说明了它们的神经心理学功能。X失活分析证实了这三个姐妹的X染色体具有随机失活，这表明当存在于活性X上时，PM等位基因也总是甲基化。我们建议在特殊情况下，就像FM可能未甲基化一样， PM等位基因可能完全甲基化。据我们所知，患有甲基化PM等位基因且轻度受损的女性只报告过一次。对这些非典型个体的研究表明，CGG扩增的大小与甲基化没有那么紧密的关联。（UFM）已被描述。这些人产生足够的FMRP，以使其正常智力运作。在这里，我们报道了三姐妹的罕见案例，其中三姐妹患有完全甲基化的PM，大约140个CGG，并详细说明了它们的神经心理学功能。X失活分析证实了这三个姐妹的X染色体具有随机失活，这表明当存在于活性X上时，PM等位基因也总是甲基化。我们建议在特殊情况下，就像FM可能未甲基化一样， PM等位基因可能完全甲基化。据我们所知，患有甲基化PM等位基因且轻度受损的女性只报告过一次。对这些非典型个体的研究表明，CGG扩增的大小与甲基化的耦合程度不如先前所认为的那么紧密。这些人产生足够的FMRP，以使其正常智力运作。在这里，我们报道了三姐妹的罕见案例，其中三姐妹患有完全甲基化的PM，大约140个CGG，并详细说明了它们的神经心理学功能。X失活分析证实了这三个姐妹的X染色体具有随机失活，这表明当存在于活性X上时，PM等位基因也总是甲基化。我们建议在特殊情况下，就像FM可能未甲基化一样， PM等位基因可能完全甲基化。据我们所知，患有甲基化PM等位基因且轻度受损的女性只报告过一次。对这些非典型个体的研究表明，CGG扩增的大小与甲基化的耦合程度不如先前所认为的那么紧密。这些人产生足够的FMRP，以使其正常智力运作。在这里，我们报道了三姐妹的罕见案例，其中三姐妹患有完全甲基化的PM，大约140个CGG，并详细说明了它们的神经心理学功能。X失活分析证实，这三个姐妹的X染色体具有随机失活，这表明当存在于活性X上时，PM等位基因也总是甲基化。我们建议在特殊情况下，就像FM可能未甲基化一样， PM等位基因可能完全甲基化。据我们所知，患有甲基化PM等位基因且轻度受损的女性只报告过一次。对这些非典型个体的研究表明，CGG扩增的大小与甲基化没有那么紧密的关联。在这里，我们报道了三姐妹的罕见案例，其中三姐妹患有完全甲基化的PM，大约140个CGG，并详细说明了它们的神经心理学功能。X失活分析证实了这三个姐妹的X染色体具有随机失活，这表明当存在于活性X上时，PM等位基因也总是甲基化。我们建议在特殊情况下，就像FM可能未甲基化一样， PM等位基因可能完全甲基化。据我们所知，患有甲基化PM等位基因且轻度受损的女性只报告过一次。对这些非典型个体的研究表明，CGG扩增的大小与甲基化没有那么紧密的关联。在这里，我们报道了三姐妹的罕见案例，其中三姐妹患有完全甲基化的PM，大约140个CGG，并详细说明了它们的神经心理学功能。X失活分析证实了这三个姐妹的X染色体具有随机失活，这表明当存在于活性X上时，PM等位基因也总是甲基化。我们建议在特殊情况下，就像FM可能未甲基化一样， PM等位基因可能完全甲基化。据我们所知，患有甲基化PM等位基因且轻度受损的女性只报告过一次。对这些非典型个体的研究表明，CGG扩增的大小与甲基化没有那么紧密的关联。X失活分析证实，这三个姐妹的X染色体具有随机失活，这表明当存在于活性X上时，PM等位基因也总是甲基化。我们建议在特殊情况下，就像FM可能未甲基化一样， PM等位基因可能完全甲基化。据我们所知，患有甲基化PM等位基因且轻度受损的女性只报告过一次。对这些非典型个体的研究表明，CGG扩增的大小与甲基化没有那么紧密的关联。X失活分析证实了这三个姐妹的X染色体具有随机失活，这表明当存在于活性X上时，PM等位基因也总是甲基化。我们建议在特殊情况下，就像FM可能未甲基化一样， PM等位基因可能完全甲基化。据我们所知，患有甲基化PM等位基因且轻度受损的女性只报告过一次。对这些非典型个体的研究表明，CGG扩增的大小与甲基化没有那么紧密的关联。患有甲基化PM等位基因且轻度受损的女性只报告过一次。对这些非典型个体的研究表明，CGG扩增的大小与甲基化没有那么紧密的关联。患有甲基化PM等位基因且轻度受损的女性仅报道过一次。对这些非典型个体的研究表明，CGG扩增的大小与甲基化没有那么紧密的关联。
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