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Three-Dimensional Structure of RNA Monomeric G-Quadruplex Containing ALS and FTD Related G4C2 Repeat and Its Binding with TMPyP4 Probed by Homology Modeling based on Experimental Constraints and Molecular Dynamics Simulations.
ACS Chemical Neuroscience ( IF 4.1 ) Pub Date : 2019-12-19 , DOI: 10.1021/acschemneuro.9b00572 Kelly Mulholland 1 , Holli-Joi Sullivan 1 , Joseph Garner 1 , Jun Cai 1 , Brian Chen 1 , Chun Wu 1
ACS Chemical Neuroscience ( IF 4.1 ) Pub Date : 2019-12-19 , DOI: 10.1021/acschemneuro.9b00572 Kelly Mulholland 1 , Holli-Joi Sullivan 1 , Joseph Garner 1 , Jun Cai 1 , Brian Chen 1 , Chun Wu 1
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The G-quadruplex-forming hexanucleotide repeat expansion (HRE), d(G4C2)n, within the human C9orf72 gene is the root cause for familial amyotrophic lateral sclerosis-frontotemporal dementia (ALS-FTD). A recent study has shown that TMPyP4 has good potential to work as a RNA G-quadruplex binder in treating ALS and FTD. Although the high-resolution structure of the monomeric DNA antiparallel G-quadruplex form of the monomeric hexanucleotide repeat was recently solved, the RNA parallel G-quadruplex structure and its complex with TMPyP4 are not available yet. In this study, we first constructed the homology model for the parallel monomeric RNA G-quadruplex of r(G4C2)3G4 based on experimental constraints and the parallel monomeric G-quadruplex DNA crystal structure. Although the G-tetra core of the homology model was stable observed in 15 μs molecular dynamics (MD) simulations, we observed that the loops adopt additional conformations besides the initial crystal conformation, where TMPyP4 binding was found to reduce the loop fluctuation of the RNA monomeric G-quadruplex. Next, we probed the elusive binding behavior of TMPyP4 to the RNA monomeric G-quadruplex. Encouragingly, the binding modes observed are similar to the modes observed in two experimental complexes of a parallel DNA G-quadruplex with TMPyP4. We also constructed a Markov state model to provide insights into the binding pathways. Together, the findings from our study may assist future development of G-quadruplex-specific ligands in the treatment of neurodegenerative diseases like ALS and FTD.
中文翻译：
基于实验约束和分子动力学模拟的同源性模型探讨了含有ALS和FTD相关G4C2重复序列的RNA单体G-四链体的三维结构及其与TMPyP4的结合。
人类C9orf72基因内形成G-四链体的六核苷酸重复扩增（HRE）d（G4C2）n是家族性肌萎缩性侧索硬化-额颞痴呆（ALS-FTD）的根本原因。最近的一项研究表明，TMPyP4在治疗ALS和FTD中作为RNA G-四链体结合物具有良好的潜力。尽管最近解决了单体六核苷酸重复序列的单体DNA反平行G-四链体形式的高分辨率结构，但RNA平行G-四链体结构及其与TMPyP4的复合物尚不可用。在这项研究中，我们首先基于实验的约束条件和平行的单体G-四链体DNA晶体结构，构建了r（G4C2）3G4的平行单体RNA G-四链体的同源性模型。尽管在15μs分子动力学（MD）模拟中观察到同源模型的G-tetra核是稳定的，但我们观察到环除了初始晶体构象外还采用了其他构象，其中发现TMPyP4结合可减少RNA的环波动单体G-四链体。接下来，我们探讨了TMPyP4与RNA单体G-四链体的难以捉摸的结合行为。令人鼓舞的是，观察到的结合模式类似于在平行DNA G-四链体与TMPyP4的两个实验复合物中观察到的结合模式。我们还构建了一个马尔可夫状态模型，以提供有关结合途径的见解。总之，我们的研究结果可能有助于G-四链体特异性配体的未来发展，以治疗ALS和FTD等神经退行性疾病。我们观察到，除了最初的晶体构象外，环还采用了其他构象，其中发现TMPyP4结合可减少RNA单体G四联体的环波动。接下来，我们探讨了TMPyP4与RNA单体G-四链体的难以捉摸的结合行为。令人鼓舞的是，观察到的结合模式类似于在平行DNA G-四链体与TMPyP4的两个实验复合物中观察到的结合模式。我们还构建了一个马尔可夫状态模型，以提供有关结合途径的见解。总之，我们的研究结果可能有助于G-四链体特异性配体的未来发展，以治疗ALS和FTD等神经退行性疾病。我们观察到，除了最初的晶体构象外，环还采用了其他构象，其中发现TMPyP4结合可减少RNA单体G四联体的环波动。接下来，我们探讨了TMPyP4与RNA单体G-四链体的难以捉摸的结合行为。令人鼓舞的是，观察到的结合模式类似于在平行DNA G-四链体与TMPyP4的两个实验复合物中观察到的结合模式。我们还构建了一个马尔可夫状态模型，以提供有关结合途径的见解。总之，我们的研究结果可能有助于G-四链体特异性配体的未来发展，以治疗ALS和FTD等神经退行性疾病。接下来，我们探讨了TMPyP4与RNA单体G-四链体的难以捉摸的结合行为。令人鼓舞的是，观察到的结合模式类似于在平行DNA G-四链体与TMPyP4的两个实验复合物中观察到的结合模式。我们还构建了一个马尔可夫状态模型，以提供有关结合途径的见解。总之，我们的研究结果可能有助于G四联体特异性配体的未来开发，以治疗ALS和FTD等神经退行性疾病。接下来，我们探讨了TMPyP4与RNA单体G-四链体的难以捉摸的结合行为。令人鼓舞的是，观察到的结合模式类似于在平行DNA G-四链体与TMPyP4的两个实验复合物中观察到的结合模式。我们还构建了一个马尔可夫状态模型，以提供有关结合途径的见解。总之，我们的研究结果可能有助于G-四链体特异性配体的未来发展，以治疗ALS和FTD等神经退行性疾病。
更新日期：2019-12-19
中文翻译：
基于实验约束和分子动力学模拟的同源性模型探讨了含有ALS和FTD相关G4C2重复序列的RNA单体G-四链体的三维结构及其与TMPyP4的结合。
人类C9orf72基因内形成G-四链体的六核苷酸重复扩增（HRE）d（G4C2）n是家族性肌萎缩性侧索硬化-额颞痴呆（ALS-FTD）的根本原因。最近的一项研究表明，TMPyP4在治疗ALS和FTD中作为RNA G-四链体结合物具有良好的潜力。尽管最近解决了单体六核苷酸重复序列的单体DNA反平行G-四链体形式的高分辨率结构，但RNA平行G-四链体结构及其与TMPyP4的复合物尚不可用。在这项研究中，我们首先基于实验的约束条件和平行的单体G-四链体DNA晶体结构，构建了r（G4C2）3G4的平行单体RNA G-四链体的同源性模型。尽管在15μs分子动力学（MD）模拟中观察到同源模型的G-tetra核是稳定的，但我们观察到环除了初始晶体构象外还采用了其他构象，其中发现TMPyP4结合可减少RNA的环波动单体G-四链体。接下来，我们探讨了TMPyP4与RNA单体G-四链体的难以捉摸的结合行为。令人鼓舞的是，观察到的结合模式类似于在平行DNA G-四链体与TMPyP4的两个实验复合物中观察到的结合模式。我们还构建了一个马尔可夫状态模型，以提供有关结合途径的见解。总之，我们的研究结果可能有助于G-四链体特异性配体的未来发展，以治疗ALS和FTD等神经退行性疾病。我们观察到，除了最初的晶体构象外，环还采用了其他构象，其中发现TMPyP4结合可减少RNA单体G四联体的环波动。接下来，我们探讨了TMPyP4与RNA单体G-四链体的难以捉摸的结合行为。令人鼓舞的是，观察到的结合模式类似于在平行DNA G-四链体与TMPyP4的两个实验复合物中观察到的结合模式。我们还构建了一个马尔可夫状态模型，以提供有关结合途径的见解。总之，我们的研究结果可能有助于G-四链体特异性配体的未来发展，以治疗ALS和FTD等神经退行性疾病。我们观察到，除了最初的晶体构象外，环还采用了其他构象，其中发现TMPyP4结合可减少RNA单体G四联体的环波动。接下来，我们探讨了TMPyP4与RNA单体G-四链体的难以捉摸的结合行为。令人鼓舞的是，观察到的结合模式类似于在平行DNA G-四链体与TMPyP4的两个实验复合物中观察到的结合模式。我们还构建了一个马尔可夫状态模型，以提供有关结合途径的见解。总之，我们的研究结果可能有助于G-四链体特异性配体的未来发展，以治疗ALS和FTD等神经退行性疾病。接下来，我们探讨了TMPyP4与RNA单体G-四链体的难以捉摸的结合行为。令人鼓舞的是，观察到的结合模式类似于在平行DNA G-四链体与TMPyP4的两个实验复合物中观察到的结合模式。我们还构建了一个马尔可夫状态模型，以提供有关结合途径的见解。总之，我们的研究结果可能有助于G四联体特异性配体的未来开发，以治疗ALS和FTD等神经退行性疾病。接下来，我们探讨了TMPyP4与RNA单体G-四链体的难以捉摸的结合行为。令人鼓舞的是，观察到的结合模式类似于在平行DNA G-四链体与TMPyP4的两个实验复合物中观察到的结合模式。我们还构建了一个马尔可夫状态模型，以提供有关结合途径的见解。总之，我们的研究结果可能有助于G-四链体特异性配体的未来发展，以治疗ALS和FTD等神经退行性疾病。
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