Background Serum KL6/mucin 1 (MUC1) has been identified as a potential biomarker in idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), but the role of MUC1 intracellular bioactivation in IPF is unknown. Objective To characterise MUC1 intracellular bioactivation in IPF. Methods and results The expression and phosphorylation of Thr41 and Tyr46 on the intracellular MUC1-cytoplasmic tail (CT) was increased in patients with IPF (n=22) compared with healthy subjects (n=21) and localised to fibroblasts and hyperplastic alveolar type II cells. Transforming growth factor (TGF)-β1 phosphorylated SMAD3 and thereby increased the phosphorylation of MUC1-CT Thr41 and Tyr46 in lung fibroblasts and alveolar type II cells, activating β-catenin to form a phospho-Smad3/MUC1-CT and MUC1-CT/β-catenin nuclear complex. This nuclear complex promoted alveolar epithelial type II and fibroblast to myofibroblast transitions, as well as cell senescence and fibroblast proliferation. The inhibition of MUC1-CT nuclear translocation using the inhibitor, GO-201 or silencing MUC1 by siRNA, reduced myofibroblast transition, senescence and proliferation in vitro. Bleomycin-induced lung fibrosis was reduced in mice treated with GO-201 and in MUC1-knockout mice. The profibrotic lectin, galectin-3, directly activated MUC1-CT and served as a bridge between the TGF-β receptor and the MUC1-C domain, indicating TGF-β1-dependent and TGF-β1-independent intracellular bioactivation of MUC1. Conclusions MUC1 intracellular bioactivation is enhanced in IPF and promotes fibrotic processes that could represent potential druggable targets for IPF.

中文翻译：

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MUC1细胞内生物活化介导肺纤维化

背景 血清 KL6/粘蛋白 1 (MUC1) 已被确定为特发性肺纤维化 (IPF) 的潜在生物标志物，但 MUC1 细胞内生物活化在 IPF 中的作用尚不清楚。目的表征IPF中MUC1细胞内的生物活性。方法和结果 与健康受试者 (n=21) 相比，IPF 患者 (n=22) 的细胞内 MUC1-胞质尾 (CT) 上 Thr41 和 Tyr46 的表达和磷酸化增加，并且定位于成纤维细胞和增生性肺泡 II 型细胞。转化生长因子 (TGF)-β1 磷酸化 SMAD3，从而增加肺成纤维细胞和肺泡 II 型细胞中 MUC1-CT Thr41 和 Tyr46 的磷酸化，激活 β-连环蛋白形成磷酸化 Smad3/MUC1-CT 和 MUC1-CT/ β-连环蛋白核复合物。这种核复合物促进了肺泡上皮 II 型和成纤维细胞向肌成纤维细胞的转变，以及细胞衰老和成纤维细胞增殖。使用抑制剂 GO-201 抑制 MUC1-CT 核易位或通过 siRNA 沉默 MUC1，在体外减少了肌成纤维细胞的转化、衰老和增殖。在用 GO-201 治疗的小鼠和 MUC1 基因敲除小鼠中，博莱霉素诱导的肺纤维化减少。促纤维化凝集素 galectin-3 直接激活 MUC1-CT 并充当 TGF-β 受体和 MUC1-C 结构域之间的桥梁，表明 MUC1 的 TGF-β1 依赖性和 TGF-β1 非依赖性细胞内生物活化。结论 MUC1 细胞内生物活化在 IPF 中增强并促进纤维化过程，这可能代表 IPF 的潜在药物靶点。以及细胞衰老和成纤维细胞增殖。使用抑制剂 GO-201 抑制 MUC1-CT 核易位或通过 siRNA 沉默 MUC1，在体外减少了肌成纤维细胞的转化、衰老和增殖。在用 GO-201 治疗的小鼠和 MUC1 基因敲除小鼠中，博莱霉素诱导的肺纤维化减少。促纤维化凝集素 galectin-3 直接激活 MUC1-CT 并充当 TGF-β 受体和 MUC1-C 结构域之间的桥梁，表明 MUC1 的 TGF-β1 依赖性和 TGF-β1 非依赖性细胞内生物活化。结论 MUC1 细胞内生物活化在 IPF 中增强并促进纤维化过程，这可能代表 IPF 的潜在药物靶点。以及细胞衰老和成纤维细胞增殖。使用抑制剂 GO-201 抑制 MUC1-CT 核易位或通过 siRNA 沉默 MUC1，在体外减少了肌成纤维细胞的转化、衰老和增殖。在用 GO-201 治疗的小鼠和 MUC1 基因敲除小鼠中，博莱霉素诱导的肺纤维化减少。促纤维化凝集素 galectin-3 直接激活 MUC1-CT 并充当 TGF-β 受体和 MUC1-C 结构域之间的桥梁，表明 MUC1 的 TGF-β1 依赖性和 TGF-β1 非依赖性细胞内生物活化。结论 MUC1 细胞内生物活化在 IPF 中增强并促进纤维化过程，这可能代表 IPF 的潜在药物靶点。GO-201 或通过 siRNA 沉默 MUC1，在体外减少了肌成纤维细胞的转化、衰老和增殖。在用 GO-201 治疗的小鼠和 MUC1 基因敲除小鼠中，博莱霉素诱导的肺纤维化减少。促纤维化凝集素 galectin-3 直接激活 MUC1-CT 并充当 TGF-β 受体和 MUC1-C 结构域之间的桥梁，表明 MUC1 的 TGF-β1 依赖性和 TGF-β1 非依赖性细胞内生物活化。结论 MUC1 细胞内生物活化在 IPF 中增强并促进纤维化过程，这可能代表 IPF 的潜在药物靶点。GO-201 或通过 siRNA 沉默 MUC1，在体外减少了肌成纤维细胞的转化、衰老和增殖。在用 GO-201 治疗的小鼠和 MUC1 基因敲除小鼠中，博莱霉素诱导的肺纤维化减少。促纤维化凝集素 galectin-3 直接激活 MUC1-CT 并充当 TGF-β 受体和 MUC1-C 结构域之间的桥梁，表明 MUC1 的 TGF-β1 依赖性和 TGF-β1 非依赖性细胞内生物活化。结论 MUC1 细胞内生物活化在 IPF 中增强并促进纤维化过程，这可能代表 IPF 的潜在药物靶点。直接激活 MUC1-CT 并充当 TGF-β 受体和 MUC1-C 结构域之间的桥梁，表明 MUC1 的 TGF-β1 依赖性和 TGF-β1 非依赖性细胞内生物活化。结论 MUC1 细胞内生物活化在 IPF 中增强并促进纤维化过程，这可能代表 IPF 的潜在药物靶点。直接激活 MUC1-CT 并充当 TGF-β 受体和 MUC1-C 结构域之间的桥梁，表明 MUC1 的 TGF-β1 依赖性和 TGF-β1 非依赖性细胞内生物活化。结论 MUC1 细胞内生物活化在 IPF 中增强并促进纤维化过程，这可能代表 IPF 的潜在药物靶点。