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Functional Translatome Proteomics Reveal Converging and Dose-Dependent Regulation by mTORC1 and eIF2α.
Molecular Cell ( IF 14.5 ) Pub Date : 2019-12-04 , DOI: 10.1016/j.molcel.2019.11.010 Kevin Klann 1 , Georg Tascher 1 , Christian Münch 2
Molecular Cell ( IF 14.5 ) Pub Date : 2019-12-04 , DOI: 10.1016/j.molcel.2019.11.010 Kevin Klann 1 , Georg Tascher 1 , Christian Münch 2
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Regulation of translation is essential during stress. However, the precise sets of proteins regulated by the key translational stress responses-the integrated stress response (ISR) and mTORC1-remain elusive. We developed multiplexed enhanced protein dynamics (mePROD) proteomics, adding signal amplification to dynamic-SILAC and multiplexing, to enable measuring acute changes in protein synthesis. Treating cells with ISR/mTORC1-modulating stressors, we showed extensive translatome modulation with ∼20% of proteins synthesized at highly reduced rates. Comparing translation-deficient sub-proteomes revealed an extensive overlap demonstrating that target specificity is achieved on protein level and not by pathway activation. Titrating cap-dependent translation inhibition confirmed that synthesis of individual proteins is controlled by intrinsic properties responding to global translation attenuation. This study reports a highly sensitive method to measure relative translation at the nascent chain level and provides insight into how the ISR and mTORC1, two key cellular pathways, regulate the translatome to guide cellular survival upon stress.
中文翻译：
功能翻译组蛋白质组学揭示 mTORC1 和 eIF2α 的聚合和剂量依赖性调节。
在压力期间，翻译调节至关重要。然而，关键翻译应激反应——整合应激反应（ISR）和 mTORC1——所调节的精确蛋白质组仍然难以捉摸。我们开发了多重增强蛋白质动力学 (mePROD) 蛋白质组学，将信号放大添加到动态 SILAC 和多重分析中，从而能够测量蛋白质合成的急剧变化。用 ISR/mTORC1 调节应激源处理细胞，我们显示出广泛的翻译组调节，约 20% 的蛋白质合成率大大降低。比较翻译缺陷的亚蛋白质组揭示了广泛的重叠，证明目标特异性是在蛋白质水平上实现的，而不是通过途径激活实现的。滴定帽依赖性翻译抑制证实，单个蛋白质的合成是由响应整体翻译衰减的内在特性控制的。这项研究报道了一种高度灵敏的方法来测量新生链水平的相对翻译，并深入了解两个关键的细胞途径 ISR 和 mTORC1 如何调节翻译组以指导细胞在压力下生存。
更新日期：2019-12-04
中文翻译：
功能翻译组蛋白质组学揭示 mTORC1 和 eIF2α 的聚合和剂量依赖性调节。
在压力期间，翻译调节至关重要。然而，关键翻译应激反应——整合应激反应（ISR）和 mTORC1——所调节的精确蛋白质组仍然难以捉摸。我们开发了多重增强蛋白质动力学 (mePROD) 蛋白质组学，将信号放大添加到动态 SILAC 和多重分析中，从而能够测量蛋白质合成的急剧变化。用 ISR/mTORC1 调节应激源处理细胞，我们显示出广泛的翻译组调节，约 20% 的蛋白质合成率大大降低。比较翻译缺陷的亚蛋白质组揭示了广泛的重叠，证明目标特异性是在蛋白质水平上实现的，而不是通过途径激活实现的。滴定帽依赖性翻译抑制证实，单个蛋白质的合成是由响应整体翻译衰减的内在特性控制的。这项研究报道了一种高度灵敏的方法来测量新生链水平的相对翻译，并深入了解两个关键的细胞途径 ISR 和 mTORC1 如何调节翻译组以指导细胞在压力下生存。
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