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Olaparib in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer with DNA repair gene aberrations (TOPARP-B): a multicentre, open-label, randomised, phase 2 trial.
The Lancet Oncology ( IF 41.6 ) Pub Date : 2019-12-02 , DOI: 10.1016/s1470-2045(19)30684-9 Joaquin Mateo 1 , Nuria Porta 2 , Diletta Bianchini 3 , Ursula McGovern 4 , Tony Elliott 5 , Robert Jones 6 , Isabel Syndikus 7 , Christy Ralph 8 , Suneil Jain 9 , Mohini Varughese 10 , Omi Parikh 11 , Simon Crabb 12 , Angus Robinson 13 , Duncan McLaren 14 , Alison Birtle 15 , Jacob Tanguay 16 , Susana Miranda 2 , Ines Figueiredo 2 , George Seed 2 , Claudia Bertan 2 , Penny Flohr 2 , Berni Ebbs 2 , Pasquale Rescigno 3 , Gemma Fowler 2 , Ana Ferreira 2 , Ruth Riisnaes 2 , Rita Pereira 2 , Andra Curcean 3 , Robert Chandler 3 , Matthew Clarke 2 , Bora Gurel 2 , Mateus Crespo 2 , Daniel Nava Rodrigues 2 , Shahneen Sandhu 17 , Aude Espinasse 2 , Peter Chatfield 2 , Nina Tunariu 3 , Wei Yuan 2 , Emma Hall 2 , Suzanne Carreira 2 , Johann S de Bono 3
The Lancet Oncology ( IF 41.6 ) Pub Date : 2019-12-02 , DOI: 10.1016/s1470-2045(19)30684-9 Joaquin Mateo 1 , Nuria Porta 2 , Diletta Bianchini 3 , Ursula McGovern 4 , Tony Elliott 5 , Robert Jones 6 , Isabel Syndikus 7 , Christy Ralph 8 , Suneil Jain 9 , Mohini Varughese 10 , Omi Parikh 11 , Simon Crabb 12 , Angus Robinson 13 , Duncan McLaren 14 , Alison Birtle 15 , Jacob Tanguay 16 , Susana Miranda 2 , Ines Figueiredo 2 , George Seed 2 , Claudia Bertan 2 , Penny Flohr 2 , Berni Ebbs 2 , Pasquale Rescigno 3 , Gemma Fowler 2 , Ana Ferreira 2 , Ruth Riisnaes 2 , Rita Pereira 2 , Andra Curcean 3 , Robert Chandler 3 , Matthew Clarke 2 , Bora Gurel 2 , Mateus Crespo 2 , Daniel Nava Rodrigues 2 , Shahneen Sandhu 17 , Aude Espinasse 2 , Peter Chatfield 2 , Nina Tunariu 3 , Wei Yuan 2 , Emma Hall 2 , Suzanne Carreira 2 , Johann S de Bono 3
Affiliation
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BACKGROUND
Metastatic castration-resistant prostate cancer is enriched in DNA damage response (DDR) gene aberrations. The TOPARP-B trial aims to prospectively validate the association between DDR gene aberrations and response to olaparib in metastatic castration-resistant prostate cancer.
METHODS
In this open-label, investigator-initiated, randomised phase 2 trial following a selection (or pick-the-winner) design, we recruited participants from 17 UK hospitals. Men aged 18 years or older with progressing metastatic castration-resistant prostate cancer previously treated with one or two taxane chemotherapy regimens and with an Eastern Cooperative Oncology Group performance status of 2 or less had tumour biopsies tested with targeted sequencing. Patients with DDR gene aberrations were randomly assigned (1:1) by a computer-generated minimisation method, with balancing for circulating tumour cell count at screening, to receive 400 mg or 300 mg olaparib twice daily, given continuously in 4-week cycles until disease progression or unacceptable toxicity. Neither participants nor investigators were masked to dose allocation. The primary endpoint of confirmed response was defined as a composite of all patients presenting with any of the following outcomes: radiological objective response (as assessed by Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 1.1), a decrease in prostate-specific antigen (PSA) of 50% or more (PSA50) from baseline, or conversion of circulating tumour cell count (from ≥5 cells per 7·5 mL blood at baseline to <5 cells per 7·5 mL blood). A confirmed response in a consecutive assessment after at least 4 weeks was required for each component. The primary analysis was done in the evaluable population. If at least 19 (43%) of 44 evaluable patients in a dose cohort responded, then the dose cohort would be considered successful. Safety was assessed in all patients who received at least one dose of olaparib. This trial is registered at ClinicalTrials.gov, NCT01682772. Recruitment for the trial has completed and follow-up is ongoing.
FINDINGS
711 patients consented for targeted screening between April 1, 2015, and Aug 30, 2018. 161 patients had DDR gene aberrations, 98 of whom were randomly assigned and treated (49 patients for each olaparib dose), with 92 evaluable for the primary endpoint (46 patients for each olaparib dose). Median follow-up was 24·8 months (IQR 16·7-35·9). Confirmed composite response was achieved in 25 (54·3%; 95% CI 39·0-69·1) of 46 evaluable patients in the 400 mg cohort, and 18 (39·1%; 25·1-54·6) of 46 evaluable patients in the 300 mg cohort. Radiological response was achieved in eight (24·2%; 11·1-42·3) of 33 evaluable patients in the 400 mg cohort and six (16·2%; 6·2-32·0) of 37 in the 300 mg cohort; PSA50 response was achieved in 17 (37·0%; 23·2-52·5) of 46 and 13 (30·2%; 17·2-46·1) of 43; and circulating tumour cell count conversion was achieved in 15 (53·6%; 33·9-72·5) of 28 and 13 (48·1%; 28·7-68·1) of 27. The most common grade 3-4 adverse event in both cohorts was anaemia (15 [31%] of 49 patients in the 300 mg cohort and 18 [37%] of 49 in the 400 mg cohort). 19 serious adverse reactions were reported in 13 patients. One death possibly related to treatment (myocardial infarction) occurred after 11 days of treatment in the 300 mg cohort.
INTERPRETATION
Olaparib has antitumour activity against metastatic castration-resistant prostate cancer with DDR gene aberrations, supporting the implementation of genomic stratification of metastatic castration-resistant prostate cancer in clinical practice.
FUNDING
Cancer Research UK, AstraZeneca, Prostate Cancer UK, the Prostate Cancer Foundation, the Experimental Cancer Medicine Centres Network, and the National Institute for Health Research Biomedical Research Centres.
中文翻译：
奥拉帕尼治疗具有 DNA 修复基因畸变的转移性去势抵抗性前列腺癌患者 (TOPARP-B)：一项多中心、开放标签、随机、2 期试验。
背景技术转移性去势抵抗性前列腺癌富含DNA损伤反应(DDR)基因畸变。 TOPARP-B 试验旨在前瞻性验证 DDR 基因畸变与转移性去势抵抗性前列腺癌中奥拉帕尼反应之间的关联。方法 在这项开放标签、研究者发起、随机 2 期试验中，我们采用选择（或挑选获胜者）设计，招募了来自 17 家英国医院的参与者。患有进展性转移性去势抵抗性前列腺癌的 18 岁或以上男性，之前接受过一种或两种紫杉烷化疗方案治疗且东部肿瘤合作组表现状态为 2 或更低，并通过靶向测序进行肿瘤活检测试。 DDR 基因畸变患者通过计算机生成的最小化方法随机分配（1:1），并平衡筛选时的循环肿瘤细胞计数，接受 400 mg 或 300 mg 奥拉帕尼，每天两次，以 4 周为一个周期连续给药，直到疾病进展或不可接受的毒性。参与者和研究人员都没有被告知剂量分配情况。确认缓解的主要终点定义为出现以下任何结果的所有患者的综合：放射学客观缓解（按照实体瘤反应评估标准 1.1 进行评估）、前列腺特异性抗原 (PSA) 降低 50相对于基线的％或更多（PSA50），或循环肿瘤细胞计数的转换（从基线时每7·5 mL血液≥5个细胞到每7·5 mL血液<5个细胞）。每个组件都需要在至少 4 周后的连续评估中得到确认的响应。主要分析是在可评估人群中进行的。 如果剂量组中 44 名可评估患者中至少有 19 名 (43%) 有反应，则该剂量组将被视为成功。对所有接受至少一剂奥拉帕尼的患者进行安全性评估。该试验已在 ClinicalTrials.gov 注册，NCT01682772。试验招募已完成，后续工作正在进行中。结果 2015年4月1日至2018年8月30日期间，711名患者同意进行针对性筛查。161名患者存在DDR基因畸变，其中98名患者被随机分配并接受治疗（每个奥拉帕尼剂量49名患者），其中92名患者可评估主要终点（每个奥拉帕尼剂量 46 名患者）。中位随访时间为 24·8 个月（IQR 16·7-35·9）。 400 mg 队列中 46 名可评估患者中，有 25 名（54·3%；95% CI 39·0-69·1）达到了确认的复合缓解，18 名（39·1%；25·1-54·6）达到了确认的复合缓解300 mg 队列中的 46 名可评估患者。 400 mg 队列中 33 名可评估患者中有 8 名（24·2%；11·1-42·3）获得放射学缓解，300 mg 队列中 37 名患者中有 6 名（16·2%；6·2-32·0）获得放射学缓解。毫克队列； 46 人中有 17 人 (37·0%; 23·2-52·5) 达到了 PSA50 反应，43 人中有 13 人 (30·2%; 17·2-46·1) 达到了 PSA50 反应； 28 例中的 15 例 (53·6%; 33·9-72·5) 和 27 例中的 13 例 (48·1%; 28·7-68·1) 实现了循环肿瘤细胞计数转换。最常见的 3 级两个队列中的 -4 不良事件均为贫血（300 mg 队列中 49 名患者中有 15 名患者 [31%]，400 mg 队列中 49 名患者中有 18 名患者 [37%]）。 13名患者报告了19项严重不良反应。 300 mg 组治疗 11 天后，发生一例可能与治疗相关的死亡（心肌梗塞）。 解释 奥拉帕尼对 DDR 基因畸变的转移性去势抵抗性前列腺癌具有抗肿瘤活性，支持在临床实践中实施转移性去势抵抗性前列腺癌的基因组分层。资助英国癌症研究中心、阿斯利康、英国前列腺癌、前列腺癌基金会、实验癌症医学中心网络和国家健康研究所生物医学研究中心。
更新日期：2020-01-04
中文翻译：
奥拉帕尼治疗具有 DNA 修复基因畸变的转移性去势抵抗性前列腺癌患者 (TOPARP-B)：一项多中心、开放标签、随机、2 期试验。
背景技术转移性去势抵抗性前列腺癌富含DNA损伤反应(DDR)基因畸变。 TOPARP-B 试验旨在前瞻性验证 DDR 基因畸变与转移性去势抵抗性前列腺癌中奥拉帕尼反应之间的关联。方法 在这项开放标签、研究者发起、随机 2 期试验中，我们采用选择（或挑选获胜者）设计，招募了来自 17 家英国医院的参与者。患有进展性转移性去势抵抗性前列腺癌的 18 岁或以上男性，之前接受过一种或两种紫杉烷化疗方案治疗且东部肿瘤合作组表现状态为 2 或更低，并通过靶向测序进行肿瘤活检测试。 DDR 基因畸变患者通过计算机生成的最小化方法随机分配（1:1），并平衡筛选时的循环肿瘤细胞计数，接受 400 mg 或 300 mg 奥拉帕尼，每天两次，以 4 周为一个周期连续给药，直到疾病进展或不可接受的毒性。参与者和研究人员都没有被告知剂量分配情况。确认缓解的主要终点定义为出现以下任何结果的所有患者的综合：放射学客观缓解（按照实体瘤反应评估标准 1.1 进行评估）、前列腺特异性抗原 (PSA) 降低 50相对于基线的％或更多（PSA50），或循环肿瘤细胞计数的转换（从基线时每7·5 mL血液≥5个细胞到每7·5 mL血液<5个细胞）。每个组件都需要在至少 4 周后的连续评估中得到确认的响应。主要分析是在可评估人群中进行的。 如果剂量组中 44 名可评估患者中至少有 19 名 (43%) 有反应，则该剂量组将被视为成功。对所有接受至少一剂奥拉帕尼的患者进行安全性评估。该试验已在 ClinicalTrials.gov 注册，NCT01682772。试验招募已完成，后续工作正在进行中。结果 2015年4月1日至2018年8月30日期间，711名患者同意进行针对性筛查。161名患者存在DDR基因畸变，其中98名患者被随机分配并接受治疗（每个奥拉帕尼剂量49名患者），其中92名患者可评估主要终点（每个奥拉帕尼剂量 46 名患者）。中位随访时间为 24·8 个月（IQR 16·7-35·9）。 400 mg 队列中 46 名可评估患者中，有 25 名（54·3%；95% CI 39·0-69·1）达到了确认的复合缓解，18 名（39·1%；25·1-54·6）达到了确认的复合缓解300 mg 队列中的 46 名可评估患者。 400 mg 队列中 33 名可评估患者中有 8 名（24·2%；11·1-42·3）获得放射学缓解，300 mg 队列中 37 名患者中有 6 名（16·2%；6·2-32·0）获得放射学缓解。毫克队列； 46 人中有 17 人 (37·0%; 23·2-52·5) 达到了 PSA50 反应，43 人中有 13 人 (30·2%; 17·2-46·1) 达到了 PSA50 反应； 28 例中的 15 例 (53·6%; 33·9-72·5) 和 27 例中的 13 例 (48·1%; 28·7-68·1) 实现了循环肿瘤细胞计数转换。最常见的 3 级两个队列中的 -4 不良事件均为贫血（300 mg 队列中 49 名患者中有 15 名患者 [31%]，400 mg 队列中 49 名患者中有 18 名患者 [37%]）。 13名患者报告了19项严重不良反应。 300 mg 组治疗 11 天后，发生一例可能与治疗相关的死亡（心肌梗塞）。 解释 奥拉帕尼对 DDR 基因畸变的转移性去势抵抗性前列腺癌具有抗肿瘤活性，支持在临床实践中实施转移性去势抵抗性前列腺癌的基因组分层。资助英国癌症研究中心、阿斯利康、英国前列腺癌、前列腺癌基金会、实验癌症医学中心网络和国家健康研究所生物医学研究中心。
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